맥주 이야기- 맥주 아는만큼 맛있다, 1편 : 맥주의 역사

 

 

일차임상진료위원회 윤석기 이사

맥주의 역사를 더듬으면 유럽 근·현대 민중의 삶을 이해하는 사회 경제사적인 의미가 보인다. 맥주를 이해하는 것은 유럽의 역사를 이해하는 것이다. 혁명과 독재뿐 아니라 종교적 사건, 전쟁, 사랑과 예술의 뒤편에는 어김없이 맥주가 있다. 맥주를 사랑했던 역사적인 인물들과 유럽 역사에 녹아있는 서민들의 맥주 이야기를 찾아가다 보면 여러분도 ‘악마보다 검고 사랑보다 쓴’ 맥주를 사랑하게 될 것이다. 왕부터 농노에 이르기까지 모든 사람의 사랑을 받은 ‘평등의 술’ 맥주에 대한 이야기를 시작해 보겠다.

인류는 발아한 보리가 달콤한 맛을 내며 발효가 잘 된다는 사실은 일찍이 알았다. 맥주의 역사는 경작의 역사만큼이나 오래 되었다. 맥주는 세계에서 가장 오래된 발효주이자 가장 대중적인 알코올이다.  맥주는 역사는 기원전 4000년경으로 메소포타미아의 수메르인들에 의해 탄생했다는 것이 정설이다. 곡물로 빵을 분쇄해 맥아를 넣고 물을 부은 뒤 발효시키는 방법으로 맥주를 제조했다. 메소포타미아의 농부들은 정교한 관개 시설을 갖춘 비옥한 들판을 경작하여 대량의 맥주를 빚고 소비했다. 그리고 일찍부터 맥주를 중요한 교역 상품으로 삼았다.맥주 판매에 관해 지금까지 알려진 가장 오래된 규정도, 이런저런 거사에서 맥주가 큰 역할을 했다는 기록도 모두 메소포타미아에서 나왔다.

같은 시기에 이 음료는 바빌로니아인들과 이집트인들의 식탁에도 올랐다. 바빌로니아에서는 함무라비 법전에 양조업이 법의 규제를 받기까지 하였음을 보여주는데, 108조에는 술집 주인이 맥주값으로 곡물 대신 더 많은 무게의 은을 받거나 곡물 가치에 비해 적은 양의 맥주를 빚으면 술집 주인을 잡아서 물에 던진다고 적혀있다. 포도주를 마시는곳에 시와 철학이 있었다면, 맥주를 권하고 마시는 곳에는 거사가 함께 했다. 그래서 함무라비 법전의 그 다음 조항인 109조에는 자기 술집에 모여 음모를 꾸민 반역자들을 체포해 궁으로 데려가지 않은 술집 주인도 똑같이 사형에 처한다고 되어 있다.

고대 이집트의 벽화에 의하면 이집트 지역에서도 BC 3000년경부터 맥주를 생산했고, 노동자의 임금을 맥주로 지급했다는 이야기가 전해 내려오고 있으며, 그래서 이집트인들을 고대 세계사에서 술을 가장 즐겨온 민족으로 알려져 있다. 현금이라는 뜻의 Cash 가 이집트어로 맥주를 뜻하는 Kash에서 유래된 것은 맥주 역사의 숨은 이야기이다. 그러나 파라오 치세의 이집트는 포도가 많이 나는 지역이어서 맥주를 그저 술꾼들이나 마시는 술로 취급했다. 맥주를 마신 술꾼들이 거리에서 소란을 피우고 뒷골목에 구토를 해서 악취가 심하다는 불평불만을 많은 파피루스 문서에서 발견할 수 있다.
이집트에서 그리스로 문명이 전해지면서 그리스 인 역시 맥주를 너무나 야만적인 술이라 천대했다. 로마시대에 이탈리아의 따사로운 햇살아래 풍성하게 영근 포도로 만든 포도주는 신이 주신 선물이었으나, 맥주는 찬밥 신세였다. 로마에서 보리는 가축의 사료로나 쓰는 곡물이었기에, 그것으로 빚은 술이라는 사실만으로도 맥주를 바라보는 시선은 곱지 않았다. 특히 로마군단에서는 명령을 어기거나 맡은 임무를 제대로 수행하지 못한 군인에게 벌로 밀 대신 보리를 배급했다. BC 58-51년경에 카이사르가 집필한 갈리아 전기에 의하면 “켈트인들은 오크나무(참나무)로 둥근 통을 만든 뒤, 보리로 만든 이상한 술을 즐기고 있다”고 기술했다. 좀 솔직하게 썼다면 ‘수염도 제대로 깎지 않고, 창피하게 치마가 아닌 바지를 입은 야만인들이 밤이 되면 삼삼오오 모여 무언가를 마시면서 행복해했다. 그런데 그들이 오크통에 저장했던 것은 붉은 포도주가 아니라 말 오줌처럼 누렇고 싱거운 맛의 이상한 술이었다.’ 태양이 준 선물인 포도로 만든 붉은 와인이 아니라 말 오줌 색의 밍밍한 술을 마시며 행복해하는 켈트족은 그가 보기에 미개인, 야만인일 수밖에 없었던 것이다. 켈트족은 뒤이어 유럽을 지배하게 된 게르만족과 함께 맥주 마니아였다. ‘훌륭한 사람의 집에는 반드시 맥주가 있어야 한다’는 격언이 있을 만큼 그들은 맥주를 사랑했다.

로마 제국이 붕괴한 후 민족 대이동이 시작되고 기아가 닥치면서 식음 문화는 주린 배를 채우는데 급급한 수준으로 전락했다. AD 8세기에서 9세기초 프랑크 왕국의 카를 대제는 영토확장과 전쟁승리의 뛰어난 업적을 남기는데 저는 그의 탁월한 성공의 비결이 맥주라고 본다. 그는 한마디로 맥주 광이었다. 맥주를 지나치게 좋아한 나머지 전쟁터에도 맥주 오크통을 늘 가지고 다녔다고 한다. 큰 전투를 치르기 전이면 반드시 병사들과 코가 비뚤어지도록 마셨고 카를 대제의 군대는 무서운 괴력을 발휘해 대승을 거두곤 했다. 맥주가 없었다면 승리도, 영웅도 없지 않았을까? 카를 대제는 로마에 버금가는 제국을 건설했다. 이슬람교를 믿었던 무어인이 점령한 스페인을 제외하고 프랑스와 독일, 이탈리아, 오스트리아, 스위스, 체코, 폴란드, 헝가리에 이르는 광대한 지역을 통일했으며 서구 유럽의 틀이 이때 형성되었다. 로마제국의 전통과 영광을 계승한 신성로마제국을 세우고 유럽을 통일한 카를 대제가 가장 먼저 한 일은 제국 곳곳에 수도원을 지어, 전쟁터에서 고생한 부하들을 정치적 권력과 종교적 권력을 동시에 가진 수도원장으로 파견하였고 30곳의 수도원에 맥주 양조 시설을 설치하게 되는데 이 수도원에 세금으로 맥주를 징수하거나 일반 양조장에도 세금을 부과할 수 있는 권한을 부여했으며, 교회나 수도원에 소속된 학교에도 맥주를 공급했다. 성지순례가 활성화되면서 순례자들의 입을 통해 이들 수도원 맥주의 명성이 전 유럽으로 퍼져 나가게 된다. 스위스의 장크트 갈렌 수도원과 독일의 트라피스트 수도원 등이 맥주로 유명해진 수도원들로 이곳에서는 맥주뿐 아니라 와인과 치즈 제조기술도 전수되었다. 잉여 자본은 더 큰 자본을 낳게 되고, 카를 대제가 부여한 거대한 토지와 맥주 독점권, 귀족들이 기부한 재산으로 중세 수도원은 더 큰 부자가 되었다. 맥주 독점권은 황금을 만드는 연금술 이상이었다. 그런데 자세히 들여다보면 농민과 장인, 농노, 시민들이 그 부담을 고스란히 짊어져야 했으며. 맥주보리를 추수해 운송할 때의 통행세, 홉을 넣어 삶을 때의 홉 사용세, 맥주를 여관이나 술집에 내다 팔 때 판매세를 내야 했다. 심지어 수도사들은 일반 양조장에서 생산된 맥주에도 하느님께 봉헌하는 행사인 축성(祝聖)을 했는데, 이때도 세금을 내야 했다. 그 대표적인 곳이 스위스의 장크트 갈렌 수도원으로 현재에도 맥주 제조 관련 문서가 보관되어있고 이것은 유네스코 문화 유산에도 등재 되었다. 맥주는 세금 덩어리였지만 와인과 비교하면 그래도 값이 쌌다. 농가에서도 맥주를 만들긴 했지만 뛰어난 양조기술을 보유한 수도원 맥주와 맛을 비교할 수 없었으며 서민들에게 수도원 맥주는 사치품이었지만 결코 포기할 수 없는 생활 속 사치품이었다.


중세의 수도사들에게도 맥주는 없어서는 안될 것이었는데, 수도승들은 금식을 할 때 조촐한 식사를 제외하고는 40일간 굶어야했다. 다만 예외는 ‘흐르는 것’을 섭취할 수 있었는데, 고대에 먹던 맥주(액체 빵!)에서 힌트를 얻어 양조를 하기 시작한다. 맥주의 발효를 돕고 부패를 막기 위해 여러 풀들을 시험해 보다 나중에 홉을 넣으면서, 홉을 넣는 방식이 일반적으로 정착한다. 홉이 들어간 맥주는 넓은 지역에 오랫동안 유통될 수 있었다. 수도원에서 전수된 비법에 홉까지 첨가되자, 맥주는 더 큰 인기를 끌게 되었는데 종교가 생활을 지배하면서 수도원에 재산을 헌납한 사람들이 나오기 시작했는데, 이들은 수도원에서 하루 1갤런(3.78리터)의 맥주를 배급받았다. 그들은 서민에게 부러움의 대상이었다. 맛있는 맥주 한 잔과 비스킷 한두 조각으로 해결하는 아침은 서민들에게 꿈의 식사였기에, 당시 맥주는 영양가 높은 수프처럼 인식되었다. 술이 아니라 액체로 만든 빵이었고 서민들의 소원은 원할 때 원하는 만큼 맥주를 마시는 것이었다
16세기 벨기에의 풍속화가 피테르 브뢰헬의 그림을 보면 술 취한 사람들이 자주 등장한다. 단순히 취한 정도가 아니라, 아예 정신을 잃고 큰 대자로 드러누워 있다. 한두 사람이 아니라 모두가 취해 뻗어 있다. 농가 결혼식이나 세례식, 축제에 빠지지 않는 음식이 맥주였다. 누구나 흠뻑 맥주를 마시고 취하고 싶어 했고 신은 외로움을 만들었지만, 인간은 맥주를 만들어 위안을 받았다. 낮에는 각종 세금과 영주들이 요구하는 노역에 시달리고, 밤이 되면 폭력이 난무했던 시대에 맥주는 서민의 큰 축복이었다. 프랑스 북부 코르비(Corbie) 수도원에서는 돈을 주고 맥주를 사 마실 수 없는 가난한 사람들에게 ‘형제 맥주’라는 이름으로 맥주 두 잔을 무상으로 나눠주기도 했다. 사람들은 맥주를 마시고 취하는 것을 결코 포기할 수 없었고. 맥주 한잔을 얻어 마실 수 있다면 영혼도 팔 정도였다. 도시가 성장하고 화폐경제가 도입되면서, 다양한 형태의 숙소와 맥줏집이 문을 열게 된다. 자본의 축적은 경제적인 여유를 낳고, 경제적인 여유가 맥주를 마실 수 있는 평등의 시대, 서민의 맥주 시대를 열게 된 것이다.

이후 19세기에는 산업화로 인해 양조 공정이 기계화 되었는데, 이로 인해 이 인기있는 음료는 하나의 이정표를 찍게 되고 이후로 얼마의 과학적 발견이 있게 되는데, 프랑스의 미생물 학자인 루이 파스퇴르는 맥주의 발효를 일으키는 효모가 살아있는 유기체로 이루어져 있다는 사실을 발견하였다. 이 발견으로 당을 알코올로 변환시키는 과정을 더 정밀하게 제어하는 일이 가능해 지게 되었고, 이어 덴마크의 식물학자인 에밀 크리스티안 한센은 평생동안 여러 종의 효모를 연구하고 분류하였고, 이 일은 양조용 효모의 균주를 배양하는 일이 가능하게 되었고 양조 산업에 일대 혁신을 가져오게 된다. 그 이후 여러 세기가 지나면서 양조기술은 많은 변화를 거쳤으며, 오늘날 경쟁 사회에서는 양조장마다 차이가 나게 되었다.

대사 질환 발생에 있어서 염증반응의 역할 및 기전에 대한 연구


조계원(순천향대학교 의생명연구원(SIMS))

 

대사 질환 (metabolic disease)과 염증 (inflammation)
비만과 제2형 당뇨병을 포함한 대사 질환의 유병률은 우리나라를 포함하여 전 세계적으로 급증하고 있다. 대사 질환들은 만성적인 염증반응과 관련이 있고, 이러한 현상은 전신적으로 또는 조직별로 관찰되고 있다. 특히, 비만은 만성적으로 낮은 수준의 염증상태를 보이고 있으며, 이는 지방조직 내 염증세포의 축적 및 변화에 의해 시작되고 조절됨이 밝혀졌다. 만성적인 지방 조직 염증은 지방세포의 인슐린 저항성을 유도하고, 지방조직의 잉여 에너지 축적 기능을 저해한다. 따라서, 지방 조직 내 염증은 비만에 의한 동반 대사질환 (제 2형 당뇨병, 심혈관 질환)의 발생의 병태생리학적 기전으로 제시되고 있으며, 많은 연구그룹들이 지방염증의 역할 및 조절 기전을 밝히고자 노력하고 있다.

지방 염증 발생 및 조절의 주요 인자: 지방 대식 세포와 지방 T 세포
지방조직에는 다양한 면역세포들이 존재하며, 이들 면역세포들의 축적과 형태의 변화를 통해 비만에 의한 지방염증을 조절한다 (그림 1). 내재 면역계의 주 세포인 대식세포는 건강하고 마른 지방조직에서 항염증 기능의 M2 형태로 존재하며 조직 항상성을 유지한다. 하지만 비만을 유도하게 되면, 지방조직에는 전염증성 M1 형태의 대식세포가 침윤하여 축적된다. M1 지방대식세포(Adipose Tissue Macrophage, ATM )는 CD11c를 발현하고 있으며, 많은 양의 염증성 사이토카인을 생성한다. 비만의 지속적인 발달에 있어 M1 ATM이 M2 ATM보다 압도적으로 수가 많아지며, M1/M2 ATM 균형의 변화에 의한 염증성 사이토카인의 증대와 지방염증이 유도된다.

적응면역계 CD4+ T 림프구 또한 지방조직에 존재하고 있으며, 비만에 의해 분화형태와 축적이 조절된다. 마른 지방조직 내 주요 CD4+ T 세포는 조절 T세포 (regulatory T cell; Treg)이나, 고지방식이의 섭취에 따라 Treg 수는 감소하며, interferon- (IFN)를 생산하는 Th1 세포는 증가된다. IL-10을 생산하는 조절 T세포는 항염증 기능을 지니고 있으며, Th1세포는 염증 증대 역할을 한다. 즉, 비만에 의한 지방 CD4+ T림프구 (Adipose Tissue T lymphocytes, ATT)의 Th1/Treg 불균형은 지방염증 및 인슐린 저항성 발달에 기여한다.
비장과 림프절의 T세포와 달리 비만 지방조직 ATT는 매우 제한적인 T세포 수용체 다양성을 지니고 있으며, Th1세포의 증가가 M1 ATM의 축적보다 먼저 일어나는 등의 순차적 진행의 특성을 나타낸다. 이러한 결과들은 내재면역과 적응면역이 서로 상호작용하여 지방조직의 만성염증반응을 조절함을 의미하며, 어떻게 염증 신호 체계가 ATT로 전달되어 지방염증을 유도하는지에 대한 질문들을 제기한다.

지방대식세포와 지방 T세포의 상호 조절 기전: 항원제시경로 (Antigen Presentation Pathway)
적응면역의 주역 세포인 T 세포 반응의 방향 및 정도는 항원제시세포 (Antigen Presenting Cell)와 T세포간의 항원제시경로 (Antigen Presentation Pathway)에 의하여 전적으로 좌우된다. T세포의 활성화는 미접촉 T세포 (naïve T cell)가 항원제시세포의 MHC-II:항원 복합체를 만나면서 이루어지며, 항원제시세포의 co-stimulatory signal 및 cytokine이 T세포의 Treg, Th1, Th2, Th17으로의 분화 및 활성화 정도를 결정한다. 본 연구실에서는 지방조직 내 내재면역과 적응면역의 상호조절에 있어 항원제시경로의 역할 및 조절에 관심을 두고 연구를 진행하고 있다.
ATM은 항원제시세포의 능력을 지니기 위한 MHC II와 co-stimulatory 수용체 분자들을 발현하고 있으며, 항원 포식과 MHC-II로의 항원표식 능력이 있다. 또한, 비만에 의해 ATM의 항원제시능력은 증가되며, 이와 일치하게 항원특이 ATT의 증식(proliferation)이 증대된다. 특히, 대식세포의 MHC II를 결핍하거나 MHC-II 항체를 주입하여 ATM의 항원제시능력을 차단하였을 경우 비만에 의한 지방염증과 인슐린 저항성이 개선된다. 이러한 효과는 지방조직 내 Treg의 증가와 Th1의 저하와 관련이 있다. 이는 항원제시경로가 ATM과 ATT간의 상호조절 기전이며, ATM의 항원제시경로에 의한 ATT의 활성, Th1 ATT에 의한 M1 ATM의 침윤 증대를 통한 비만 유래 지방염증 발달의 모델을 제공한다 (그림 2).


지방염증 발달에서 항원제시경로의 역할 규명은 ATM과 ATT을 포함한 다양한 면역세포들(수지상세포, B세포 등)의 단편적인 변화를 통합적으로 이해하게 한다. 더불어, 대사질환 특이 항원 존재의 가능성 및 대사질환에서의 항원제시경로 조절 기전 연구의 필요성을 제시한다.
본 연구실은 순천향대학교 순천향의생명연구원 (SIMS) 내에 위치하고 있으며 대사질환 발생 및 조절에 중요한 지방염증의 기능 및 기전을 밝혀내기 위한 다양한 연구를 진행하고 있다. 그 중 일부를 요약하여 여기에 소개하였는데, 이러한 노력은 대사질환 발병의 새로운 지식을 창출할 뿐 아니라 비만 동반 대사질환을 치료할 수 있는 새로운 방법을 개발하는 데에도 기여할 것으로 기대된다.

관련 연구 성과
Cho KW, Zamarron BF, Muir LA, Singer K, Porsche CE, DelProposto JB, Geletka L, Meyer KA, O’Rourke RW, Lumeng CN (2016) Adipose tissue dendritic cells are independent contributors to obesity-induced inflammation and insulin resistance. Journal of Immunology, 197 (9): 3650-3661

Cho KW, Morris DL, DelProposto JL, Geletka L, Zamarron B, Martinez-Santibanez G, Meyer KA, Singer K, O’Rourke RW, Lumeng CN (2014) An MHC II-dependent activation loop between adipose tissue macrophages and CD4+ T cells controls obesity-induced inflammation. Cell Reports, 9(2): 605-617

Morris DL, Cho KW, Delproposto JL, Oatmen KE, Geletka LM, Martinez-Santibanez G, Singer K, Lumeng CN (2013) Adipose tissue macrophages function as antigen-presenting cells and regulate adipose tissue CD4+ T cells in mice. Diabetes, 62(8): 2762-2772

디지털헬스케어와 인공지능에 기반한 새로운 소통의 방식

 

조재형(가톨릭의대 서울성모병원 내분비내과)  

의료분야에서도 인공지능에 대한 개념은 이제 매우 일반적인 발전 방향으로 여겨지고 있다. 이로써 인공지능 시대가 도래하면 의학 분야에서도 많은 변화가 있을 것임은 자명하며 이러한 변화에 발맞춘 준비기 필요할 것으로 보인다. 먼저 영상 이미지를 인공지능형으로 분석하여 결과를 도출하는 시스템에서부터 문헌 검색을 통해 적절한 진단이나 치료법을 제시하거나 또는 예후 및 합병증을 예측하는 모델들도 계속 소개될 것으로 보인다. 당뇨병 분야에서도 마찬가지로 다양한 인공지능형 분석 및 치료, 관리 시스템이 가까운 시일내에 선보일 것으로 보인다. 이러한 인공지능 시스템이 발전함에 따라 의사의 역할이 많이 줄어들 것이라는 우려의 목소리도 함께 높아지고 있다. 이러한 측면에서 디지털 헬스케어의 발전과 인공지능 시스템의 개념을 다시한번 돌아보고 이러한 새로운 의료 시스템에서 의사는 환자와 어떻게 소통해나가게 될 것인지? 환자는 이러한 시스템을 어떻게 이용해나갈 것인지?에 대한 측면을 고민해보고자 한다.

디지털 헬스케어 시스템의 발전

의료분야에 있어서 인공지능 시스템에 대해 논할 때 훨씬 이전부터 디지털 헬스케어가 발전되어 왔다는 사실과 연관지어 생각해야할 것이다. 환자를 문진하고 종이에 기록하던 시대에서 EMR (Electric Medical Record)로 발전하면서 병원내에서의 검사결과, 문진 기록등이 모두 디지털화된 정보로 저장될 수 있게 되었다. 그리고 Bio-technology, information technology의 발달은 환자가 병원에서만 가능하던 검사를 집에서도 자주 검사할 수 있는 수준에 이르게 되었고 이렇게 구축된 데이터는 EHR (Electric Health Record)이라는 개념으로 발전되어 왔다. 그리고 이렇게 병원이나 가정에서 만들어진 각각의 사용자의 데이터는 PHR (Personal Health Record)의 개념으로 구축되어지게 되었다. 이렇게 구축된 데이터는 디지털화된 정보로서 분류 및 융합이 가능해지고 간단한 분석 알고리즘을 적용하여 사용자에게 어떠한 메세지를 전달하는 것에서부터, 축적된 데이터를 의사에게 전달하여 이를 검토한 의사가 각 사용자에게 적합한 의견을 다시 제공하는 서비스로 발전되기 시작하였다. 이러한 방식으로 축적된 방대한 데이터를 통해 인공지능이라는 개념이 의료분야에 도입되게 되는 시대에 이르게 되었다.

인공지능과 디지털 의료

인공지능은 딮러닝 (Deep learning), 머신러닝 (Machine learning)등으로 대변되는데 이들 시스템은 수많은 데이터를 받아들인 후 이를 패턴화하여 인식하고 각각에 맞는 판단 방침을 실행하도록 하는 것이다. 따라서 더욱 많은 데이터와 그에 맞는 분석결과가 추가되게 된다면, 즉 학습을 계속 하게된다면 더욱 정밀한 분석과 판단이 가능해질 수도 있다는 것이다. 영상 분석 시스템을 예로 들어보자. 훌륭한 영상 판독 의사는 아마도 오랜기간 많은 영상을 판독하고 시행착오를 거치면서 이로 얻은 경험을 통해 좀더 정밀한 영상 판독이 가능하다는 것을 의미하는 것일 것이다. 그러나 한 명의 의사가 평생동안 할 수 있는 판독의 수와 이를 통해 얻을 수 있는 경험의 양은 제한적일 수 밖에 없다. 여기에 인공지능 시스템이 적용된다면 어떠할까? 수십, 수백명이 지난 수십년간 해온 판독 결과와 임상 결과를 학습하게된다면 여기서 얻어지는 결과는 훌륭한 의사 한 명의 판독에 못지 않을 수 있고, 수십, 수백이 아닌 수천명의 의사가 해온 판독 결과를 학습한다면 그 정밀성과 판독의 범위는 더욱 깊어지고 넓어지게될 것이다. 또는 어떤 의사는 많은 환자를 진료하면서 여러 임상 증상과 혈액검사 결과등을 통해 환자의 상태를 판단하고 이에 맞는 적절한 치료법을 제안하게 된다. 이 치료법이 좀더 구체적이고 환자에게 적합할 수록 우리는 그 의사를 훌륭한 의사라 일컺게 될 것이다. 이 또한 인공지능시스템이 적용된다면 수많은 임상의사의 경험과 지식이 적용되게 될 것이고 한 의사가 가질 수 있는 경험보다도 더 방대한 지식과 경험의 학습이 가능하게되므로 보다 좋은 어떤 결과를 도출해낼 수도 있을 것이다.
또한 여러 시계열 데이터를 분석한다면 어떤 환자의 향후 증상 변화를 예측하거나 예후를 예측하여 미리 환자에게 좀더 적절한 치료를 권고하는 시스템으로 발전되어지게될 것이다. 그리고 만성질환과 같은 매우 다양한 변수가 상호작용하는 경우에 있어서도 각 변수의 변화정도를 분석하여 좀더 구체적이고 환자에게 도움이 될 수 있는 결론을 도출해낼 수 있을 것이다 (그림 1).
지난 기간동안 디지털헬스케어 시스템의 발전은 방대한 양의 데이터를 축적하게 되어 인공지능형 분석이 가능한 수준으로까지 그 양이 많아진 것이 사실이다. 이미 여러 기관, 회사, 연구자들이 이러한 방대한 데이터를 이용한 인고지능형 분석 모델을 구축하고자 노력하기 시작하였으므로 그리 길지 않은 시간내에 이러한 새로운 의료 시스템을 접하게 될 것으로 보인다. 그러나 아직 방대한 양의 데이터가 존재하고 있는 사실과는 달리 인공지능형 분석 시스템의 발전은 아직 매우 기초적인 수준으로 보인다. 방대한 양의 데이터가 존재하는 것만으로 모든 것이 해결되어지는 것이 아니라 딮러닝과 기계학습이 가능하도록 데이터와 그 결과를 체계화하여 분석모델을 만들고 이를 다시 지속적으로 학습시킴과 동시에 이의 임상적인 유효성까지도 증명해나가야하므로, 아직 많은 기회와 다양한 발전방향이 있을 것으로 생각된다. 따라서 많은 의료인들이 다양한 방식으로 참여하여 한국 의료에 가장 적합한 모델을 만들어나갈 필요가 있다. 그리고 이렇게 만들어진 일종의 의료데이터 분석 브레인 (그림 2), 즉 인공지능형 시스템을 구체적으로 구축하고 이를 임상에 적용하는 그 누군가가 이 시장의 선두에 설 수 있을 것이다.

소통 방식의 변화

디지털 헬스케어 시스템의 발달은 기존의 소통 방식과 다른 새로운 소통방식으로 그 변화를 가져오고 있다. 즉 환자가 병원을 방문하여 의사를 만나고 의사가 말하는 내용을 듣고 처방을 받고 검사를 하고 집으로 가는 기존의 형식만이 아닌 여러가지의 소통 방식으로 발전해나가게 되리라 생각된다.

a. 환자-시스템간 소통

먼저, 환자는 의사를 만나지 않고서도 본인의 데이터에 대한 어떠한 피드백을 접할 수 있게될 것이다. 방대해진 데이터를 통해 구축된 인공지능형 분석시스템에 환자는 집에서 측정한 데이터와 자신의 상태를 입력/전송함으로써 이에 맞는 적절한 피드백을 여러 가지 방법으로 받아볼 수 있게될 것이다.

b. 환자-온라인 의사와의 소통

환자가 시스템에 접속하여 필요한 피드백을 접하게되는 것에 더불어 온라인 상에서 원하는 의사와의 소통도 가능하며 이러한 부분도 반드시 필요할 것이다. 온라인상에서 의사와 대화 또는 상담을 하고 이에 적절한 비용을 지불하고 본인에게 적합한 피드백을 얻을 수 있게될 것이다. 어쩌면 우리는 온라인에서 더 유명해진 의사를 만나보게 될 지도 모를 일이다.
여기서 집에서 시스템이나 온라인 의사와 소통을 하였을때 각 환자의 상태에 대한 피드백을 받아보는 것에 더하여 약에 대한 처방전을 받게되는 경우도 발생할 수 있을 것이다. 이러한 온라인 처방전이나 인공지능형 처방전의 유효성, 안전성등은 결국 정책의 문제로 귀결될 수 있다. 본 글에서 정책의 부분까지 언급할 필요는 없겠으나 인공지능 시대의 소통의 방식에 있어서 이러한 처방전 발행의 주체와 책임등에 대한 고민도 이제 함께 이루어져야할 것이다.

c. 병원에서 환자-시스템간 소통

병원에 내원한 환자의 경우는 어떠할까? 병원에 입원한 환자 뿐만아니라 외래로 내원한 환자들 조차에서도 다양한 데이터가 수집될 수 있다. 다양한 생체신호를 수집할 수 있고 설문조사를 할 수도 있다. 병원내 환자의 위치를 파악하고 기존 데이터를 분석하여 환자가 현재 있는 위치와 시간에 맞는 적절한 피드백이나 주의사항을 알려줄 수도 있다. 환자가 수행한 설문에 대하여 그 결과에 맞는 판단과 해결 방안을 제공할 수도 있다. 더 나아가 병원의 인공지능형 대화 시스템에 질문을 할 수도 있고, 상담로봇과 대화를나눌 수도 있을 것이다.

d. 진료실에서 환자-의사간 소통

인공지능 시스템이 의료분야에 널리 적용되는 시대에서는 의사와 환자의 대면을 통한 진료자체는 어떠한 변화를 가져올까? 혹자는 인공지능 시대가 도래하면 의사가 필요없어질 것이라고도 말한다. 여기에는 아마도 단순히 인공지능 시스템이 의료적 자문을 잘하고 못하고를 떠나서 사회전반의 정책 및 제도가 크게 작용할 것으로 생각된다. 또한 반대로 의사-환자간의 소통과 관계는 오히려 더 중요하게 여겨질지도 모른다. 그럼 여기서 중요한 문제는 인공지능시대에 있어서 진료실에서의 의사-환자간의 소통은 어떻게 변화되어가는 것이 좋을 것인가? 아마도 그때부터는 의사가 환자를 대면하였을 때 인공지능 시스템을 얼마나 잘 활용하느냐?의 문제로 귀결될 수도 있을 것이다. 환자로부터 얼마나 필요한 데이터를 가져오고 이를 인공지능 시스템의 도움하에 환자가 가장 필요로하는 해결책을 어떻게 잘 찾아내며 이를 또 어떻게 환자에게 가장 적절히 설명하고 실천하게 만드느냐? 따라서 이러한 과정을 잘 수행하는 의사가 더욱 필요해지는 사회가 될 지도 모른다. 그러므로 인공지능 시스템 개발에 노력함과 더불어 이러한 소통을 잘 할 수 있도록 돕는 시스템에도 많은 연구와 투자가 일어나야할 것으로 보인다.

맺음말

디지털 헬스케어의 시작과 이로부터 만들어진 빅데이터 그리고 인공지능 분석 시스템까지, 이제 의료분야에도 거대한 변화의 바람이 일고있다. 그러나 많은 사람이 쉽게 얘기하는 것 처럼 데이터가 존재하는 것 만으로 인공지능 분석이 가능한 것은 결코 아니다. 잘 짜여진 데이터의 구축과 확립에 우선 많은 애를 써야할 것이고 이는 매우 구체적으로 진행이 되어, 우리나라 환자를 위한 그리고 우리나라 현실에 맞는 한국형 인공지능 의료 지원 시스템이 만들어져나가야할 것이다. 또한 이렇게 만들어진 인공지능 분석 시스템을 환자와 의사가 어떻게 잘 활용할 수 있을지에 대한 새로운 시도와 노력이 함께 이루어질 필요가 있다. ‘미래는 지금 당신이 하고 있는 것에 달려있다’ (The Futrue depends on What You Do Today)는 간디의 명언처럼 의료분야에 인공지능 시스템이 적용되는 날이 누군가로부터 만들어져 우리에게 오는 것이 아니라 지금부터 우리가 준비하고 이를 잘 활용할 수 있는 물리적인 시스템과 정책적인 환경을 만들어나갈 필요가 있겠다

비만성 당뇨 초파리 질환모델 시스템을 이용한 대사질환 연구

 

 

이규선(한국생명공학연구원)

현대 사회는 고령화와 더불어 식생활 습관 변화 등으로 암, 대사질환 및 퇴행성질환 등과 같은 노인성질환의 급격한 증가로 인해 심각한 경제 사회적 문제에 직면하고 있다. 특히, 비만과 당뇨와 같은 대사질환의 경우, 동서양을 막론 하고 빠른 증가세에 있어 이에 대한 근본적이고 효과적인 질환 예방 및 치료 전략의 발굴을 위한 병인 기전(pathogenic mechanisms)에 대한 연구가 필요한 시점이다.

기관 상호작용 (interorgan communications)과 원격조절 인자

최근 대사질환을 이해하고 새로운 치료전략을 찾기 위해서 생체 내 뇌, 지방세포, 근육, 췌장 등과 같은 다양한 기관 간의 상호작용에 대한 연구가 주목 받고 있다. 또한, 장내 미생물총은 host의 생리활성 및 질환의 발병에 직접적으로 관여하여 기존의 장내 공생 균총의 개념에서 최근 독립적인 생체 기관으로 인식 되고 있으며, 대사질환을 포함한 다양한 질환에서 장내 미생물의 역할과 기능에 대한 연구가 큰 반향을 불러 일으키고 있다.

이러한 생체 기관들은 혈액이나 체액으로 다양한 호르몬과 대사산물과 같은 원격조절인자 (remote controlling factors)를 분비하여 떨어져 있는 기관들의 생리활성 및 대사를 조절하게 된다. 이들 기관들의 상호 원격조절 기능은 생체내의 에너지 대사의 항상성 유지에 매우 중요하며, 원격조절인자에 의한 기관간 상호 작용의 균형이 깨지게 되면 다양한 질환으로 발병하게 된다.

그 예로, 지방세포에서 분비되는 렙틴 (leptin)이나 adiponectin과 같은 다양한 adipokine은 뇌하수체의 신경펩타이드의 발현 및 기능을 조절하여 에너지 항상성에 관여하며, 근육에서 분비되는 myokine은 최근 대사질환 및 근육노화를 개선할 수 있는 새로운 원격조절인자로서 주목 받고 있다. 이러한 원격조절인자에 의해 뇌, 근육, 지방세포, 췌장 및 간 등의 생체 기관들의 생리활성이 상호 조절되는 것을 기관상호작용 (interorgan communication)이라고 한다. 뿐만 아니라, 암조직에서 유래되는 다양한 cytokine과 암세포 유래의 tumorkine에 의해서 암의 전이와 더불어 악액질 (cachexia)의 대표적인 증상인 식욕감소 및 체중감소, 근육 기능 저하 등이 조절된다는 것이 알려진 바 있다. 이와 같이 원격조절인자에 의한 기관 상호작용은 노화 및 대사질환, 암 등과 같은 만성질환의 병인 기전에서 중요하게 다루어지고 있다. 최근 당뇨 치료제로 가장 각광을 받고 있는 GLP-1 유사체의 경우에도, 장에서 분비되는 원격조절인자인 GLP-1 (glucagon-like peptide-1, incretin)의 기관 상호조절 기능에 기반하여 개발된 약제로 뇌신경계, 췌장, 간과 지방세포 및 심장 등 대사질환 표적기관 전반에 걸쳐 작용함으로써 치료효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.

대사질환 연구를 위한 초파리 모델

생체 기관 상호작용에 관여하는 다양한 원격조절인자 연구를 위해서, 조직특이적으로 유전자 발현 조작이 용이한 초파리 모델이 주목 받고 있다. 약 100여년 전 유전학에서 처음 연구가 시작된 초파리 모델은 발생학, 신경학, 암생물학, 노화 등의 분야에 선구자적 기여를 해왔으며, 최근에는 인간의 대사생리 및 대사질환의 동물 모델로서 재조명 되고 있다.

인간 유전체 프로젝트를 수행했던 Celera Genomics는 대표적 모델 동물인 초파리 유전체를 분석하여 자사의 기술력을 입증하기도 하였으며, 13,000여 개의 유전자를 가진 것으로 밝혀진 초파리의 유전체는 인간의 질병 연관 유전자의 약 70%를 공유하고 있는 것으로 보고되었다. 뿐만 아니라 뇌신경계, 소화 내장 기관, 지방세포, 인슐린 분비세포, 근육 및 원시 심혈관계 등을 보유하고 있어 대사질환 및 노인성 질환 연구에 대한 기초 및 응용 연구에 활용에 가치가 높게 평가되고 있다. 특히, 포유류 췌장의 베타세포와 유사한 기능을 하는 것으로 알려진 인슐린 분비세포에서 인슐린 유사 인자가 분비되어 포유류와 마찬가지로 혈당 조절, 개체의 성장 및 수명에 관여하고 있으며, 뇌하수체와 유사한 뇌신경계의 다양한 분비세포에서 신경펩타이드와 같은 신경호르몬을 분비하여 섭식행동, 생식 등을 조절하는 것으로 알려져 있다.

대사질환 연구를 위한 초파리 모델의 가장 큰 장점은 UAS/Gal4 시스템을 이용한 조직 특이적인 유전자 발현조절에 있다. 인슐린 분비세포를 비롯하여, 지방세포 근육세포 및 뇌 신경계의 다양한 신경세포 특이적인 Gal4 driver 라인을 이용하여 목적 유전자의 과발현 (overexpression) 및 RNA 간섭 (RNA interference)을 이용한 발현억제가 가능하여 질환 원인 유전자의 기능 연구가 용이하다. 또한 최근에 정립된 Ex vivo 배양 기술을 통해, 원격조절인자가 과발현된 조직과 원격조절인자 수용체 또는 하위 타겟 유전자가 변형된 조직의 co-culture를 통해 기관 상호작용에 관여하는 원격조절인자 신호전달 경로 분석이 가능하다.

한국생명공학연구원의 대사-신경생리 연구실(PI 유권/이규선)은 대사질환 병인 기전 연구를 위한 신개념의 초파리 모델 확보를 위해 노력하고 있다.

본 연구팀에서는 초파리 모델을 이용하여 뇌신경계에서 분비되는 신경호르몬인 NPY (초파리 sNPF)가 인슐린 분비세포의 기능을 조절함을 보고 한 바 있으며 (2008), 초파리에 존재하는 adiponectin 수용체를 동정하여, 인슐린 분비 조절을 통해 대사질환에 연관되어 있음을 보고 하였다 (2012). 최근 고지방식에 의해 유도되는 비만성 당뇨 초파리 모델 제작을 통해 지방세포에서 분비되는 TGF-beta의 새로운 타겟으로 TRB3/tribbles를 규명한 바 있다 (2016).

한국생명공학연구원의 대사 신경생리연구실에서는 초파리 모델을 이용하여 기관 상호작용에 중요한 원격조절인자 신호전달 기전을 발굴해 나가고 있으며, 정상 대사 생리와 질환 병인 기전에서의 기관 상호작용의 동태를 분석하여 새로운 대사질환 치료 전략을 제시하고자 노력하고 있다.

대표 연구실적
(1) High fat diet-induced TGF-β/Gbb signaling provokes insulin resistance through the tribbles expression. Scientific Reports. 2016.
(2) Polo Kinase Phosphorylates Miro to Control ER-Mitochondria Contact Sites and Mitochondrial Ca(2+) Homeostasis in Neural Stem Cell Development. Developmental Cell. 2016
(3) Genome-wide microRNA screening reveals that the evolutionary conserved miR-9a regulates body growth by targeting sNPFR1/NPYR. Nature Communications, 2015
(4) Roles of PINK1, mTORC2, and mitochondria in preserving brain tumor-forming stem cells in a noncanonical Notch signaling pathway. Genes & Development, 2013
(5) Drosophila adiponectin receptor in insulin producing cells regulates glucose and lipid metabolism by controlling insulin secretion. PLoS One. 2013
(6) Minibrain/Dyrk1a regulates food intake through the Sir2-FOXO-sNPF/NPY pathway in Drosophila and mammals. PLoS Genetics. 2012
(7) Drosophila short neuropeptide F signalling regulates growth by ERK-mediated insulin signalling. Nature Cell Biology. 2008

당뇨병의 주사 치료제 ; 일슐린과 GLP-1 유도체

 

이재혁(서남의대 명지병원 내분비내과)

최근 새로운 계열의 여러 경구 혈당 강하제들이 개발 소개되고 있으나, 경구약만으로는 혈당 조절의 한계가 아직은 있으며 당뇨병 환자들이 늘어나고 다양한 형태를 보임에 따라 인슐린을 포함한 주사치료제를 필요로 하는 당뇨병 환자들은 늘어날 것이다. 최근 국내에 새로이 출시된 인슐린 및 GLP-1을 중심으로 주사제형의 치료제를 소개하고자 한다.

인슐린

인슐린은 여전히 가장 강력한 효과를 가진 혈당 강하제이다. 1921년 반팅과 베스트가 개 췌장에서 인슐린을 추출한 후 1922년부터 상용화가 되어 많은 당뇨병 환자들의 생명을 구했다. 1936년 Haegedorn은 작용시간을 연장시킨 NPH인슐린을 개발하였고, 이후 1980년 사람 인슐린이 개발, 보급되면서 인슐린의 사용량이 급속히 증가 하였으며, 1990년대 이후 여러 종류의 인슐린 동족체들이 개발되어 사용되고 있으며, 초속효성 인슐린이 개발되면서 식후 혈당강하와 야간 저혈당 발생에 있어 개선 효과를 보였으며, 2000년대 들어 글라진(glargine)과 디터미어(detemir) 같은 지속형 인슐린(long acting insulin)이 개발됨으로써 야간 저혈당 발생의 감소와 함께 중간형 인슐린에 비해 혈당을 안정적으로 유지할 수 있게 되었다. 또한 인슐린 주사를 용이하게 할 수 있도록 중간형 및 속효성 인슐린이 다양한 비율로 혼합 조제된 인슐린이 소개되었으며 이를 담는 용기도 개발되어 펜형 인슐린 주사 및 다양한 인슐린 펌프들이 널리 사용되고 있다.

현재 국내에서 사용 가능한 인슐린 제형은 아래 표와 같으며 2015년부터 두 가지 새로운 제형의 기저 인슐린인 Insulin Glargine U300(Toujeo® 투제오)와 Insulin degludec(Tresiba® 트레시바)이 국내에서 사용 가능하게 되었다.

인슐린의 종류(상품명) 작용시작 최고작용 작용시간
식전 인슐린
· 속효성 인슐린 유사체(투명)
인슐린 아스파르트(NovoRapid) 1-1.5 시간 3-5시간
인슐린 리스프로(Humalog) 10-15분 1-2시간 3.5-4.75시간
인슐린 글루리진(Apidra) 1-1.5시간 3-5시간
· 속효성 인슐린(투명)
휴물린R 30분 2-3시간 6.5시간
기저 인슐린
· 중간형 인슐린 휴물린 N(혼탁) 1-3시간 5-8시간 18 시간까지
· 장시간형 기저 인슐린(투명)
인슐린 디터머(Levemir) 90분 없음 24시간
인슐린 글라르진(Lantus) 24시간
인슐린 디글루덱(Tresiba) 60-90분 42시간 이상
인슐린 글라-300(Toujeo) 6시간 36시간 이상
혼합형 인슐린 바이알 또는 펜형 인슐린 안에
고정 비율의 인슐린이 섞여 있는 형태
(속효성 인슐린 또는 속효성 인슐린 유사체와
중간형 인슐린이 혼합상태)
· NPH 70/30
휴물린 70/30, 믹스타드 70/30
· 인슐린유사체 혼합형
노보믹스 70/30, 50/50
휴마로그 믹스 75/25, 50/50
  1. 글라진 U300 (Glargine U300, Toujeo®; 투제오)

글라진 U300 (투제오 [Toujeo]; Sanofi, Paris, France)은 란투스의 농축형으로 개발되어, 2015년 미국 Food and Drug Administration(FDA) 와 유럽연합 European Medicine Agency(EMA)에서 시판허가를 받았고, 국내도 최근 시판이 허가되었다. U300은 이전에 사용되던 란투스가 밀리리터(mL) 당100 단위(unit)의 인슐린을 포함하는 데 비해 밀리리터당 300 단위의 고농축 인슐린을 포함하고 있다. U300은 란투스에 비해 긴 반감기 및 작용시간(36시간)을 가지고 있어 투여 시간이 24±3시간으로 유연해져 환자들의 편의성이 개선되었으며, 기저 인슐린으로서 더 안정적이고 지속적인 혈당강하 효과를 나타냈다. 549명의 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 Edition 연구에서 U300은 란투스와 혈당강하 효과 및 저혈당 유발 빈도에서 유의한 차이가 없었으나 U300 사용군에서 야간 저혈당 발생이 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 제2형 당뇨병의 경우 U300은 란투스에 비해 지속적인 혈당유지 효과, 야간 저혈당, 저혈당의 발생 및 체중 증가에 있어 유의한 이점이 있는 것으로 보고되었다.

  1. 데글루덱(Degludec, Tresiba®(트레시바), NovoNordisk)

기저인슐린 ‘데글루덱(트레시바[Tresiba®]; NovoNordisk, Bagsværd, Denmark)’은 유럽, 일본에서 먼저 판매되기 시작하였으며 최근 국내 판매 중인 인슐린이다. 이어 2015년 9월 데글루덱, 데글루덱과 아스파르트(aspart) 혼합형인슐린(70/30, 라이조덱[Ryzodeg®];Novo Nordisk)이 USA FDA승인을 받았다. 데글루덱은 페놀(phenol)과 아연(zinc)를 포함하여 dihexamer 형태의 안정된 상태로 있게 되며 피하주사 후 페놀이 빠르게 분해되어 multi-hexamer 형태로 주입부위에 남게 된다. 이후 아연이 서서히 제거되면서 dimer나 monomer 형태로 분해되어 흡수되며 이런 monomer들의 배출단계가 데글루덱 흡수의 속도 결정단계(rate-limiting step)로 여겨진다. 피하주사 후 반감기는 약 25시간이며 작용 지속시간도 42시간으로 길다는 장점을 가지고 있다.

데글루덱은 3상 임상연구인 BEGIN 연구에서 그 효과를 입증하였다. 제1형 당뇨병 환자에서 대표적인 기저 인슐린인 글라진과 비교해 비슷한 공복혈당 및 당화혈색소 감소효과를 보였으며, 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서도 인슐린 투여경험이 없는 환자나 인슐린 사용경험이 있는 환자에서 모두 글라진과 비슷한 혈당강하 효과를 나타냈다. 제1형과 제2형 당뇨병 환자에 서 긴 반감기로 인해 하루 중 일정한 시간에 투여하지 않아도 일정한 시간에 투여하는 것과 비슷한 혈당강하 효과를 보여 일중 투여 시간이 더 자유롭다는 장점을 보였다. 제1형 당뇨병의 경우 글라진과 비교해 야간저혈당의 발생이 감소하였으며, 제2형 당뇨병에서는 9%의 저혈당 감소와 26%의 야간저혈당 감소 효과가 유의하게 나타났다.

데글루덱과 아스파르트 혼합제인 라이조덱은 70%의 데글루덱과 30%의 아스파르트 혼합제로 하루 1회 내지 2회 투여할 수 있으며 일 2회 투여법의 경우 혼합형인슐린 2회 투여에 비해 혈당강하 효과는 우수하고 저혈당 위험은 유의하게 낮은 것으로 보고되었다.

  1. 향후 출시 예정 새로운 인슐린 주사제제

새로운 기저 인슐린으로 페길레이티드 리스프로(PEGylated lispro, PEGlispro)이 개발 중이다. 이는 초속효성 인슐린인 휴마로그의 주성분인 인슐린 리스프로(insulin lispro)의 lysine B28부위에 단백질과 결합하는 비독성 중성폴리에테르인 폴리에틸렌 글라이콜 (polyethylene glycol, PEG)이 결합하는 페길레이션(PEGylation)을 통해 만들어지며, 페길레이션된 단백질은 그 크기가 커져 사구체에서 잘 여과되지 않아 반감기가 증가하게 된다. 3상 임상시험 중으로(IMAGINE연구) 인슐린 글라진에 비해 당화혈색소 감소효과가 크고 야간 저혈당 발생률이 낮은 것으로 알려졌으며, 1상 임상시험에서 반감기는 24~48시간으로 측정되었고 작용 지속시간은 36시간 이상 지속되는 것으로 보고되었다. 그 외 초속효성 인슐린으로 인슐린 PH-20, 린제타(Linjeta®), Fast-acting insulin aspart(FIAsp) 등이 있다.

GLP-1 유사체

제2형 당뇨병 환자의 저하된 인크레틴 반응이 식후 인슐린 반응의 변화의 최대 60%까지 설명 가능하다고 알려진 가운데, 글루카곤양펩티드-1 유사체(GLP-1 analogues)는 사람의 주요 인크레틴인 글루카곤양펩티드-1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1)이 dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)에 의해 분해되는 것을 막기 위한 치료제이다. 글루카곤양펩티드-1 유사체는 크게 두 가지로, 제일 먼저 인간 글루카곤양펩티드-1과 약 53%의 상동성 (homology)을 가지며 DPP-4의 분해에 저항성을 가지는 아메리카 독도마뱀(Gila monster)의 타액에서 유래한 exendin-4를 기반으로 개발된 Exenatide, Exenatide LAR (long acting release) 및 Lixisenatide가 있고, 또 하나 인간 글루카곤양펩티드-1를 기반으로 합성된 Liraglutide 및 Albiglutide로 나눌 수 있다. 현재 국내에서는 Exenatide, Lixisenatide, Liraglutide, 등이 사용 가능하다.

1.Exenatide (Byetta® (바이에타), AstraZeneca)

합성 exendin-4 유사체로서 2005년 4월에 미국 FDA에서, 그리고 2006년 11월에 EU에서 각각 제2형 당뇨병치료약제로 승인되었다. 피하주사 후 반감기는 대략 2.4시간으로 초회용량은 5 mcg을 1일 2회 주사한 후 1개월 후 10 mcg 1일 2회로 증량한다. 신장으로 배설 되며 당화혈색소 감소효과는 대략 0.8~1.1% (공복혈당 15~25 m g/d L, 식후혈당 15~30 m g/d L 감소) 정도이다. 체중감소는 30주에 약 1.0~2.5 kg, 52주에 약 3~6 k g 정도이다. 구역, 구토가 가장 흔한 부작용으로 약 7~15% 정도가 치료를 중단하게 된다.

  1. Lixisenatide(Lyxumia®(릭슈미아), Sanofi)

Exendin-4 구조를 기반으로 C 말단부위를 변형시킴으로써 DPP-4 분해에 저항성을 가지며 인간 글루카곤양 펩티드-1보다 4배 정도 강하다. GetGoal-S 연구에서의 당화혈색소 강하능은 약 0.74%였으며 유의한 체중 감소도 동반되었으나 약 22%의 환자에서 경미한 구역 증상이 나타났다. 치료용량은 1일 1회 20 mcg에서 가장 좋은 효능-내약성을 나타내었다. 또한 2015년 발표된 ELIXA 연구결과에 의하면 릭슈미아는 심혈관 안전성 프로파일 면에서 위약과 동등한 수준인 것으로 나타났다.

  1. Liraglutide(Vyctoza®(빅토자), Novo Nordisk)

아실화(acylation)시킨 글루카곤양펩티드-1 유사체로서 피하주사 후 중합체로 결합되어 흡수가 지연되면서 1일 1회 주사가 가능하다. 글루카곤양펩티드-1과 97%의 상동성을 가지며 혈중 반감기는 9~14시간이다. 초회 용량은 0.6 mg으로 시작하며 매주 증량하여 최대 1.8 mg까지 사용한다. 신장으로 배설되지 않고 중등도 이상의 간기능 장애 시 배설에 영향을 받을 수 있다. 평균 당화혈색소 강하능은 -1.6%, 30주에 최대 2.5 kg의 체중감소가 발생한다. 구역, 구토가 흔한 부작용으로 대략 8%의 환자가 치료를 중단한다. 2016년 미국당뇨병학회에서 발표된 LEADER 연구에서 심혈관 사망위험을 위약대비 22% 감소시켜 심혈관 안정성을 입증하였다. 하지만, 급성 심부전 환자를 대상으로 한 FIGHT 연구에서 위약대비 심부전으로 인한 입원율 및 사망율은 유의하게 개선시키지 못했다.

  1. Dulaglutide(Trulicity® (트루리시티), Lily)

둘라글루타이드 역시 1주 1회 용법으로 개발되었으며 약 -1.28~-1.52%의 당화혈색소 강하효과와 함께 1.4~2.51 kg 정도의 체중감소를 보인다. 구역, 설사 및 복부팽만 등이 가장 흔한 부작용이다. 2013년 미국당뇨병학회에서 공개된 AWARD-1연구에서 26주 후 A1c가 둘라글루타이드 1.5mg군은 1.51%, 0.75mg군은 1.3%, 위약군은 0.46% 감소한 것으로 나타났고, 52주째 평가에서도 둘라글루타이드군은 각각 1.36%, 1.07% 감소했다. 체중감소는 둘라글루타이드 1.5mg군에서 26주째 각각 1.3kg, 52주째 1.01kg, 감소했고, 둘라글루타이드 0.75mg군은 각각 0.2kg, 0.54kg 늘었다. 저혈당 발생률은 위약군보다는 높았지만, 엑세나타이드보다는 현격하게 낮았다. AWARD-3 연구 결과, 26주째 A1C이 둘라글루타이드 1.5mg군은 0.78%, 0.75mg군은 0.71% 감소했고, 52주째 평가에서는 각각 0.7%, 0.55% 감소했다. 저혈당 발생률은 각각 6.3%, 5.9%였다.

  1. 향후 국내 출시될 GLP-1유사체

Exenatide long-acting release(LAR)
약물분자를 poly-D, L-lactide-co-glycolide라는 생분해성(biodegradable) 의료용 중합체에 미립자방식으로 결합시킴으로써 피하주사 후 서서히 흡수되도록 개발되었다. 2011년에 EMA에서 승인되어 최초의 1주 1회 당뇨치료용 주사제로 기록되었으며 혈중 반감기 4일로서 1주 2 mg 투여한다.

Albiglutide (알비글루타이드, Eperzan®(에퍼잔), GSK)
글루카곤양펩티드-1 이합체에 인간재조합 알부민을 결합시켜 개발된 약제로서 평균 당화혈색소 강하능은 1주 1회 15 mg 용량에서 -0.58%, 1주 1회 30 mg에서 -0.57%, 그리고 2주 1회 50 mg가 -0.63%였다. 흔한 부작용으로는 구역(11.8~54.3%), 구토(0.41~2%) 등이다.

Semaglutide (세마글루타이드, Novo Nordisk)
임상 초기 약물로 2012년 유럽당뇨병학회에서 그 성적이 발표된 바 있다. 연구 결과, 세마글루타이드 1.6mg 1주 1회 투여군의 A1C 감소 효과는 리라글루타이드 1.2mg 및 1.8mg 투여군에 비해 높게 나타났으며, 위약군에 비해 세마글루타이드 투여군에서 3.6kg의 추가적인 체중 감소 효과와 낮은 이상반응 발생률을 보였다. 세마글루타이드의 심혈관 합병증 개선효과를 관찰한 연구인 SUSTAIN-6에서 위약 대비 심혈관질환 위험을 26% 가량 낮추는 것으로 보고하였다.

Reference
1. 전현지. 권혁상, 글루카곤양펩티드-1 (GLP-1) 유사체의 임상효과, J Korean Diabetes. 2013 Sep;14(3):125-127.
2. Tae-Seok Lim and Seung-Hyun Ko. Clinical Use of New Insulins and New Insulin Delivery Systems, J Korean Diabetes. 2015 Dec;16(4):242-251.
3. 대한당뇨병학회. 당뇨병학. 제4판:고려의학;2011.
4. 대한내분비학회. 내분비대사학. 제2판:군자출판사;2011.

건강보험과 내분비 질환

오승준 (경희의대)

요즘 내과의 수난 시대라고 한다. 예전과 달리 전공의 선발도 쉽지 않은데, 내과 전공의 수련을 기피하는 이유 중의 하나가, 힘든 과이기도 하지만 자신이 고생한 만큼 그 대가를 보상 받지 못하기 때문이다. 우리나라의 의료보험은 사회보험이고 미국과 달리 그 보장성에 대해서는 최소한의 비용으로 최대한의 보장을 강화 하려고 하기 때문에 환자가 그 혜택을 받으려면 의사의 희생은 필연적이라고 볼 수 있다. 그렇다면 한정된 자원에서 어떻게 하면 우리의 노력을 인정 받고 환자에게 돌아가는 혜택을 최대화 할 수 있을까?

첫 번째는 학회 보험위원회의 전문화이다.

2011년에 당뇨병 약제의 보험기준이 발표되었을 때 거의 모든 내분비학회의 회원들이 경악했었다. 약제 사용의 기준이 명문화 되었고, 어떤 약제를 1차 약제로 사용해야 하며, 병합요법도 우리가 생각하는 것에 비해 매우 한정적이었다. 다들 “도대체 누가 만들었냐” 라고 고개를 갸웃거렸고, 어떻게 치료하라는 것이냐라는 볼멘 소리만 할 뿐이지 딱히 대책이 없었다. 이런 움직임을 미리 알았으면 학회의 의견을 전달하여 좀 더 유연한 안을 만들었을 텐데 하는 한스러운 아쉬움이 있었을 뿐이다. 나중에 안 사실이지만, 그 당뇨병 약제의 병합표를 만드신 분은 내분비전문의가 아니라 심평원의 소화기전문의 선생님이셨다. 우리는 그만큼 정보도 없었고, 이런 기준을 만드는 곳에 해당 분과 전문의가 없었기 때문에 겪어야만 했던 일이었다.

예전의 학회의 보험위원회는 단순히 법원의 소견서를 작성하고, 심평원에서 약제에 대한 의견조회가 오면 그 점에 대해 답변하는 수준이었다. 그러나 2016년 현재 보험위원회의 위상과 업무는 많이 바뀌었다고 생각한다. 장기적인 이슈를 만들어내고, 그 일을 프로젝트화 하여 일을 차근차근 진행해 나가고 있다. 그렇기 때문에 많은 것이 변해 나가고 있다고 이야기 할 수 있다. 이제 필요한 것은 분야별 전문화되어 있는 위원들이 2년간의 임기가 아니라 4년, 6년 장기적으로 책임을 지며 보험에 대한 전향적인 자세로 일을 해나가야 한다고 생각한다.

두 번째는 건강보험 테두리 내의 인맥을 만들어나가는 것이다.

무슨 문제가 생긴 다음에는 이미 늦은 것이기 때문에, 정부가 하려는 방향의 일은 무엇이며, 향후 어떤 일이 벌어질 것이라는 것을 미리 알고 대비할 수 있어야 한다. 그러려면 보건복지부, 심평원, 식약처 같은 곳에 우리와 대화를 할 수 있는 창구가 있어야 한다. 이 각각의 부처는 서로 유기적으로 연결되어 있어, 공무원들이 짧은 임기로 순환하기 때문에 지속적으로 만들어 놓은 인맥이 훗날 큰 힘이 된다. 평소 무시하고 지내다가, 필요할 때만 도와달라고 달려가는 것이 아니라, 보험법제 위원회에서 정기적으로 미팅도 갖고, 학술대회에도 해당 인물들을 초청하여 우리 학회의 모습을 자주 보여 주고 대화의 상대로 만들어 가는 것이 중요하다.

세 번째는 통합적인 시각을 갖는 것이다.

우리가 하는 일은 여러 가지로 분류할 수 있다. 먼저 우리가 보는 질환의 분류이다. 2016년에 적용이 되겠지만, 지난2015년에 각 학회의 위원들을 불러서 ICD-10의 개편작업인 ICD-10KR을 하였다. 얼마나 적극적으로 학회의 이견을 피력했는지에 따라 현재 사용하는 KCD-6에서 KCD-7으로 개정 시 변화가 눈에 띌 것이다. 아울러 이것은 KDRG의 중등도에 영향을 주게 된다. 현재 내분비 질환들의 상당수가 저평가되어 있지만, 이런 기초 작업에 얼마나 열심히 참여해야 우리 분야가 저평가되지 않을 수 있다.

분류에 이어 신경 쓰고 봐야 하는 것이 검사분야이다. 이 부분은 질환이 겹치는 타과들은 물론 진단검사의학과의 협업이 필수적이다. 예를 들어 소변미세알부민뇨 검사의 경우 내분비대사내과, 신장내과, 진단검사의학과의 서로간의 이해관계가 맞물리기 때문에 많은 대화와 협상을 통해 기준을 재정비해야 한다.

검사에 이어 봐야 하는 것이 약제에 대한 보험적용기준이다. 약제별 기준을 잘 만들어야 우리가 진료할 때 의사의 재량권이 넓어지고 환자에게 돌아가는 혜택이 커지게 된다. 우리 회원들은 잘 아시겠지만, 최근 2년 사이에 2011년에 우리를 당황하게 만들었던 당뇨병 약제의 기준이 대폭 완화되었고, 고지혈증 치료의 기준이 총콜레스테롤에서 LDL 콜레스테롤로 바뀌었다. 이러한 것은 학회에서 끊임없이 민원을 제기하고 많은 의학적 증거들을 제시해야 가능한 것이다. 한가지 잊지 말아야 할 것은 학회의 의견은 제약회사와 달리 매우 공정해야 우리의 의견이 힘을 갖게 된다는 점이다.

우리가 처해 있는 현실이 만족스럽지는 않지만, 장기적인 전략과 비전을 갖고 우리가 노력한다면 10년쯤 뒤에 다른 과들로부터 우리는 이런 말을 들을 수 있을지도 모른다. 내분비대사내과의 보험기준이 너무 부럽다고.

Genome-wide approach of endocrine disease

 

이은경(국립암센터)

질환에 대한 유전적 감수성에 대한 관심이 눈부시게 발전하는 과학기술과 만나, 각 질병을 특정 변이를 이용하여 치료를 하는 데에서 더 나아가, 질병 자체의 진단과 예후까지도 병리학적 진단에 의존하지 않고 유전적 변이를 이용하여 좀더 세분함으로써 Precision medicine의 시대가 본격적으로 도래하였다. 본 호 커버스토리에서는 유전적 감수성에 대한 genome wide approach를 당뇨병과 골대사, 갑상선암에 대한 연구를 활발히 수행하고 있는 젊은 연구자 세 분의 시각을 통해 조망하고자 하였다.

당뇨병

곽수헌(서울의대)

제2형 당뇨병은 유전성(heritability)이 상대적으로 높은 만성 복합 질환으로 그 원인 유전자 변이를 규명하기 위한 많은 노력이 오래 전부터 시도되어 왔다. 2007년 전장 유전체 연관성 분석(Genome-wide association study, GWAS) 방법이 성공적으로 제2형 당뇨병 유전자 변이를 규명한 이래로 대상 수를 늘려서 통계적 검정력을 높이는 방향으로 연구가 진행되었다. 특히 유럽인 10만 명 이상을 대상으로 한 대규모 GWAS 메타분석 연구들이 발표되었고 아시아인 당뇨병 환자-대조군 5만명을 대상으로 한 연구를 통해서도 8개의 유전자 변이가 규명되기도 하였다.

GWAS를 통해 규명된 유전자 변이는 그 자체가 원인 유전자 변이라기 보다는 Linkage Disequilibrium 관계에 있는 마커 변이일 가능성이 높기 때문에 최근에는 기능적으로 중요한 “원인 유전자 변이”를 찾기 위한 노력들이 시도되고 있다. 이를 위한 방법으로 다인종 시료에서 당뇨병 연관성 결과를 비교 분석하는Trans-ancestry meta-analysis가 시도되었다. 이를 통해 당뇨병의 원인 유전자 변이의 위치를 보다 세밀히 밝혀 내는 과정들이 현재도 진행 중이다.

당뇨병의 원인 유전자 변이를 찾기 위한 또 다른 방법으로 엑손 영역의 유전자 서열을 모두 분석하는 whole exome sequencing 연구가 진행 중이다. 이를 통해 아미노산이 변화하는 기능적으로 중요한 유전자 변이를 규명하는 연구들이 진행되고 있고 그 분석 결과가 곧 발표될 예정이라고 한다.

이러한 유전체 연구를 통해 당뇨병 치료제 개발을 위한 분자 타깃을 설정하고자 하는 노력이 있었으며 그 결과로 췌장 베타세포의 아연 수송과 관련된 SLC30A8 유전자의 기능 저하가 당뇨병을 예방한다는 것이 밝혀졌다. 또한 유전자 변이 정보를 이용하여 당뇨병을 예측하고자 연구들도 진행되었다. 일반 인구에서는 기존에 알려진 임상 예측 지표인 가족력, 혈압, 공복혈당 등에 추가적인 이득이 명확하지 않았으나 임신성 당뇨병의 병력이 있었던 여성처럼 고위험군에서는 예측력이 높을 수 있다는 보고도 있었다.

당뇨병은 만성 복합질환 유전체 연구 중에서 가장 앞선 분야 중에 하나이며 임상적으로 의미 있는 결과들이 더욱더 많이 보고되기를 기대한다.

골다공증과 골대사

최형진(서울의대)

유전체 연구에 의해 새롭게 발굴된 골대사 관련 유전자들은, 골대사에 대한 이해를 획기적으로 증가시킬 수 있고, 나아가 새로운 골다공증 혹은 골대사질환의 치료 표적이 될 수 있다. 경화성 골표현형을 보이는 희귀유전질환 가족을 연구하여 발굴한 sclerostin 유전자가 anti-sclerostin antibody 로 개발되어 골다공증 치료에 사용되는 것이 좋은 예라 할 수 있다.

골대사 유전체 연구를 통해서, 위에서 언급한 골대사 관련 특정 유전자들을 발굴하는 것에서 더 나아가, 그 유전자에 존재하는 특정 유전변이들에 대한 연구를 수행할 수도 있다. 골대사 질병 감수성 (예. 골다공증 발생 확률, 희귀 골대사 질환 발병 유전요인 진단), 혹은 골대사 질환 치료 효과와(예. 비스포스포네이트 치료 효과) 이런 특정 유전변이들의 연관관계를 규명할 수 있다.

이렇게 규명된 유전변이들의 정보는 각 개인들에 대해 유전체 개인맞춤 진료에 활용될 수 있다. (예. 유전적 골다공증 고위험군 개인맞춤 진료) 현재까지 40개 이상의 GWAS 연구가 수행되었으며, 그 결과 60개 이상의 골다공증 관련 유전자가 발견되었으며, 20개 이상의 골다공증성 골절 관련 유전자가 발견되었다. 골대사 유전체 연구를 통해, 골다공증, 골절과 같은 다유전자 복합질병 (common complex disease)의 질병 감수성을 연구할 수도 있다. 이런 질병 감수성 연구에서 중요하게 고려할 점은, 영향력이 큰 유전변이는 매우 드문 경우가 대부분이고, 흔히 발견되는 유전변이들은 매우 영향력이 작다는 점이다.

최근 2015년8월 JBMR 에 발표된 골대사 관련 GWAS 연구에서는 기존 일반적인 GWAS 와 달리, protein phosphorylation 과 연관된 SNP만 선택하여 전장유전체 분석을 시행하였다. 이후 한국인 코호트를 포함한 다민족 코호트들에서 재현성을 검증하여, IDUA 와 WNT16 에서 골밀도와 연관된 phosphorylation-related non-synonymous SNP 들을 발굴하였다. 이와 같이 기존 일반적인 GWAS 와 차별적인 접근을 시도하거나, 발굴된 변이나 유전자들의 생물학적 기전을 입증하는 실험적 근거를 함께 연구하는 접근이 필요할 것으로 제안한다.

갑상선암

황보율(국립암센터)

갑상선암은 전세계에서 가장 급격하게 증가하는 암종으로 국내 갑상선암 빈도는 세계 최고 수준이다. 그러나 높은 발병률에도 갑상선암의 예후는 매우 양호하여 갑상선암의 적절한 진단방법과 치료의 수준에 대하여 현재 많은 논의가 되고 있는 상황이다. 특히, 현재의 TNM 병기 체계는 생존율을 예측하는 데에는 우수하지만, 재발율을 예측하는 데에는 그 의미가 퇴색되어 그 이외의 예후 예측 인자를 발굴하고자 하는 움직임이 활발하다.

갑상선분화암의 Driver Mutation으로는 BRAF V600E, RAS, RET-PTC 등이 잘 알려져 있으며 실제로 진단에 이용되고 있다. 작년에 발표된 The Cancer Genome Atlas(TCGA)의 갑상선유두암의 Next Generation Sequencing 결과는 추가적으로 EIF1AX, PPM1D, CHEK2 유전자 등에서 변이를 확인하였고 3.5%를 제외하고 모든 Driver Mutation을 확인하였다고 보고하였다. 또한 Driver Mutation을 BRAFV600E-like mutation과 RAS-like mutation으로 구분하게 되었다. 이 결과는 현재 개발중인 다양한 mRNA, Protein, microRNA 마커 결과와 함께 갑상선암의 진단 및 치료에 개선을 가져올 것으로 기대된다.

갑상선분화암은 높은 유전성(heritability)을 보여, 갑상선암의 유전적 원인 규명을 위해서도 여러 유전체 연구가 수행된 바 있다. 특히 전장유전체연관성분석(Genome-wide Association Study, GWAS)으로 갑상선분화암 발생 관련 유전자가 2007년에 발표되면서 주목을 받게 되었고 이후 여러 GWAS가 서양인들을 대상으로 수행되었다. 그러나 현재까지 GWAS는 대상수가 적고 일부의 인종에 국한되었다. 또한 현재까지 밝혀진 공통변이(common variant)로는 유전성의 5% 미만을 설명할 수 있으며 인종간에도 관련유전자가 차이가 있는 것으로 확인되었다. 따라서 한국인에서도 갑상선분화암에 대한 GWAS가 수행되어야 하며 다른 인종간의 Meta-Analysis로 관련 유전자를 발굴하는 노력이 필요하다.

또한 최근 가족성 갑상선 비수질암 연구에서 HABP2 유전자 변이와 암발생과의 관련성을 Whole-exome Sequencing을 통하여 보고된 바 있다. 국내는 가족성 갑상선 비수질암의 빈도가 9.5% 정도로 4~5%의 외국보다 높다고 보고되어, 한국인 갑상선암 감수성 유전자를 밝히는 노력이 더욱 중요하다고 여겨지며 앞으로 국내에서 많은 연구들이 이루어질 것으로 기대한다.

고프로락틴혈증

목지오 (순천향대)

고프로락틴혈증은 흔한 내분비질환으로 여러 생리적, 병적인 상황에서 발생할 수 있다. 1970년에 인간 프로락틴이 분리되고 이후 방사선면역측정법으로 쉽게 측정이 가능해지면서 고프로락틴혈증이 하나의 중요한 질환으로 자리를 잡게 되었다. 여성에서는 유즙분비, 불임, 무월경 등의 증상으로, 남성에서는 성욕 감소, 발기부전과 같은 저성선증 등의 증상으로 내원한 환자에서 고프로락틴혈증이 흔하게 진단된다.
여기에서는 최신 저널 리뷰들과 함께, Endocrine Society에서 발표된 고프로락틴혈증의 진단 및 치료의 임상 가이드라인을 중심으로 정리해 보겠다.

 [1] 프로락틴(prolactin)의 합성과 분비 및 작용

프로락틴은 뇌하수체 전엽의 프로락틴분비세포(lactotroph cell)에서 생성되고 박동성으로 분비된다. 뇌하수체의 프로락틴 분비는 시상하부에 의한 긴장성 억제(tonic inhibition) 상태로 있으며, 프로락틴분비세포에 분포하는 dopamine type 2(D2) 수용체를 통하여 분비가 조절된다. 프로락틴 억제 인자(prolactin-inhibiting factor)들에는 도파민(dopamine)이 대표적이고, somatostatin, gamma-aminobutyric acid(GABA)가 있으며, 갑상선 호르몬과 글루코코르티코이드도 억제하는 역할을 한다. 프로락틴의 합성 및 분비를 자극하는 인자(prolactin-releasing factor)들에는 estrogen, TRH(thyrotropin-releasing hormone), oxytocin, neurotensin이 있고 그 외에도 epidermal growth factor, dompamine receptor ant작용제s가 있다. 생리적으로 혈중 프로락틴은 임신이나 수유, 운동, 식사, 성교, 전신마취, 수술적 처치, 급성 스트레스 후에 증가한다.
프로락틴의 가장 중요한 역할은 정상적으로 유즙 분비를 유도하고 유지하는 것이다. 또한 시상하부의 성선자극호르몬분비호르몬과 뇌하수체의 성선자극호르몬과, 성호르몬 생성을 억제함으로써 생식기능 및 성욕을 억제시키며 소화기계로의 칼슘 흡수는 증가시키고 뼈에서 칼슘 mobilization을 증가시키며, 인슐린 민감도 및 체중 조절, 혈관생성 등 매우 다양한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

 [2] 고프로락틴혈증의 진단

1. 혈청 프로락틴 검사

고프로락틴혈증의 진단을 위해서 혈청 프로락틴 측정은 일중 어느 때나 가능하며, 한 차례의 측정으로 충분하다. 대신 과도한 채혈 스트레스가 없이, 수시간 내에 운동을 하거나 성교를 하지 않은 상태에서 시행해야 하며, 만약 확실치 않다면 프로락틴의 박동성을 고려하여 다른 날 15분에서 20분의 간격을 두고 반복하여 채혈할 수도 있겠다. 과도한 채혈 스트레스가 없는 한 정상 상한 치 이상 증가된 수치를 보인다면 진단하는데 굳이 dynamic test를 할 필요는 없다. 정상적으로 대개 여성에서 남성보다 높으며, 일반적으로 25 ㎍/L 미만이다. 프로락틴이 500 ㎍/L이상이면 거대프로락틴선종을 진단할 수 있으며, 250 ㎍/L 이상이면 프로락틴선종을 시사하며 간혹 risperidone과 metoclopramide와 같은 약물은 선종의 근거가 없이 200 ㎍/L 이상을 야기할 수 있다. 심지어 경미한 상승에도 프로락틴선종일 가능성도 있지만 대개는 non-prolactin-secreting mass를 우선 고려해야 한다. 또한 프로락틴은 일종의 스트레스 호르몬으로서 정상 상한치의 두 배 정도는 일시적으로 상승되는 경우가 비교적 흔하다는 것도 염두해야 한다.

2. 거대프로락틴(macroprolactin)

무증상 고프로락틴혈증을 보이는 환자는 거대프로락틴(macroprolactin)의 가능성에 대해서 평가해야 한다. 프로락틴은 분자 크기에 따라서 단량체(monomer)의 small form, 이중체(dimer)의 big form, 중합체(polymer)의 big-big form 으로 나뉘며 혈중 프로락틴의 85%는 23.5 kDa의 monomeric small form형태이지만 일부는 ‘big prolactin’과 ‘big big prolactin’도 있다. 거대프로락틴은 단량체의 프로락틴과 immunoglobulin G로 구성되어 있는 프로락틴보다 훨씬 큰 분자량의 항원-항체 복합체(antigen-antibody complex)이다. ‘거대프로락틴혈증(macroprolactinemia)’은 polyethylene glycol precipitation 방법으로 혈중 프로락틴이 이러한 거대프로락틴으로 60% 이상 구성되어 있는 경우를 말한다. 유병율은 약 15-35% 정도로 다양하게 보고되고 있다. 이러한 거대프로락틴은 생화학적 활성도가 약해서 고프로락틴혈증이 있지만 전형적인 증상이 없고 MRI 영상에서 특이소견이 없을 때 반드시 고려해야 한다.

3. Hook effect

뇌하수체 종양의 크기가 매우 큰데 반해 혈청 프로락틴 수치는 경미한 증가 소견만을 보일 때는 면역방사능 검사 방법들의 오류를 배제하기 위해서 혈청을 연속으로 여러 번 희석을 해서 가성으로 낮은 프로락틴 수치를 보일 수 있는 hook effect를 배제해야 한다. 프로락틴선종의 경우, 혈청 프로락틴 수치는 일반적으로 종양 사이즈와 비례하는 것으로 되어있으며 대개 1 cm 이상의 거대선종의 경우 250 ㎍/L 이상인데 그러한 일치를 보이지 않는 경우 가장 중요한 원인은 hook effect이므로 이를 배제하기 위해 1:100으로 혈청을 희석한 후에 반복 검사해야 한다. 또 다른 한가지 원인으로는 거대한 비기능성 선종의 경우 뇌하수체 줄기(stalk) 기능이상으로 인하여 정상 프로락틴분비세포에서 프로락틴을 분비하는 것을 억제하는 도파민이 감소되어 중등도로 프로락틴이 상승하는 경우도 있다. 1:100 희석 검사로 hook effect와 비기능성 거대선종의 경우를 감별할 수 있겠다.

 [3] 고프로락틴혈증의 원인

1. 원인

고프로락틴혈증을 일으킬 수 있는 원인들은 매우 다양하다. 생리적인 상황으로는 임신, 수유, 스트레스, 운동 그리고 수면과 같은 많은 것들을 고려해야 하고, 복용하는 약물도 반드시 고려해야 한다. 신질환 환자의 약 1/3에서 호르몬 분해의 감소 및 생성 증가로 고프로락틴혈증 소견이 관찰될 수 있다. 일차성 갑상선기능저하증도 중등도의 고프로락틴혈증을 야기시킬 수 있다. 분만과 관련되지 않는 고프로락틴혈증은 주로 프로락틴선종(prolactinoma)에 의해서 야기된다. 또한 시상하부-뇌하수체-도파민 경로를 방해하는 병적인 경우나 약물의 원인에 의해서도 야기되며 특발성인 경우도 드물지 않다. 그리고 비기능성 뇌하수체 종양이나 다른 터키안주위 종양의 경우 뇌하수체 줄기의 압박으로 인하여 도파민 뉴런 손상이 야기되어 프로락틴 억제가 저하됨으로써 야기될 수 있다. 한 후향적 연구에 의하면, 고프로락틴혈증 환자의 약 4.2%가 비기능성 뇌하수체 종양으로 인한 경우였는데, 프로락틴선종으로 잘못 판단하여 도파민 작용제작용제로 치료를 하였고, 혈청 프로락틴 농도는 감소되는 소견을 보였지만 MRI 이미지에서 전혀 크기 변화가 없었다. 이러한 경우에는 비기능성 선종의 경우를 강력히 의심하고 수술을 고려해 볼 것을 제안하고 있다.
특발성 고프로락틴혈증 환자의 10% 미만에서 궁극적으로 미세선종이 숨어있는 경우가 발견되며 이러한 미세선종이 거대선종으로 발전되는 경우는 드물다. 특발성 고프로락틴혈증 환자에서 약 30%는 프로락틴이 자연적으로 정상화되는 것으로 알려져 있다. 또한 고프로락틴혈증 환자가 혹시 말단비대증이 아닌가를 진단하는 것은 중요한데, 그 이유는 성장호르몬 분비 종양 환자의 50%정도에서 프로락틴 수치가 상승되기 때문이다.

2. 증상

원인과 상관없이 고프로락틴혈증은 저성선증, 불임, 유즙분비를 일으키기도 하며 무증상으로남아있는 경우도 있다. 골 소실은 고프로락틴혈증 매개 성호르몬 감소로 인해서 이차적으로 발생되며 고프로락틴혈증을 보이는 여성에서 척추 골밀도가 약 25%까지 감소하는 경우가 보고된 바가 있다.

 [4] 약물-유도 고프로락틴혈증의 치료

종양으로 인한 고프로락틴혈증의 경우를 제외하고 가장 흔한 고프로락틴혈증의 원인은 약물이다. 신경이완제, 항정신병약제가 가장 흔한 약제이며 phenothiazine이나 butyrophenone과 같은 항정신병약제를 복용하는 환자는 40-90%에서, risperidone과 같은 약은 50-100% 까지도 관찰될 수 있다. 약제로 유발된 경우에는 경구 투여 후 서서히 프로락틴 수치가 상승을 하고, 약제 중단 후 정상으로 회복되는 기간은 대개 3일 정도 소요된다. 따라서 약물로 인한 고프로락틴혈증이 의심되는 경우에는 의심 약제를 중단하거나 타 약제로 교체 후 약 3일 뒤에 재측정할 것을 권한다. 약제-유도 고프로락틴혈증은 대개 프로락틴이 25-100 ㎍/L 범위로 상승하지만 metoclopramide, risperidone, phenthiazine과 같은 약제는 200 ㎍/L 이상까지 증가하기도 한다. 이러한 약제들의 작용 기전은 도파민 길항 효과로 인한 것이다. 고프로락틴혈증에 대한 에스트로겐의 역할에 관해서는 이견이 있는데, 고함량의 에스트로겐을 포함한 경구피임약을 복용한 여성의 12-30%에서 혈청 프로락틴 수치가 경도로 증가하였고, 하지만 이러한 소견은 대개 치료를 요하지 않는다.
증상이 없는 경우에는 치료가 필요하지 않다. 만약 약제를 중단하거나 대체할 수 없다면 저성선증상이나 골밀도 감소를 보이는 환자에서는 에스트로겐이나 테스토스테론 치료를 고려해야 한다.
약제-유도 고프로락틴혈증의 경우 첫 번째 치료는 약제 중단이다. 항정신병 약제의 경우 정신과 의사와 상의 없이 중단하면 안되며, 도파민 작용제를작용제 사용하는 경우 기저 정신병증의 악화 가능성도 있기 때문에 주의를 요한다.

 [5] 프로락틴선종의 치료

1. 증상이 있는 미세선종 혹은 거대선종

치료의 목표는 프로락틴 수치를 낮추고 종양 크기를 줄이며 성선 기능을 회복하기 위함이며, 1차 치료는 도파민 작용제를 권한다. 특히 프로락틴을 정상화하는데 있어서 가장 효과가 크고 뇌하수체 종양의 감소율도 가장 높은 도파민 작용제는 cabergoline이다. 도파민 작용제 치료 효과를 평가한 리뷰에 의하면 치료 효과는 다음과 같았다(median;range). 종양 크기 감소(62%;20-100%), 시야 결손의 관해(67%;33-100%), 무월경(78%;40-100%), 불임 관해(53%;10-100%), 성 기능 향상(67%;6-100%), 유즙분비 관해(86%;33-100%), 프로락틴 정상화(68%;40-100%).
고프로락틴혈증 여성 환자 271명을 최대 29년까지 관찰한 한 연구에서 240명은 bromocriptine, cabergoline, quinagolide를 포함한 도파민 작용제를 투여 받았다. 이 환자들의 71%가 프로락틴이 정상화되었고 80% 환자가 완전 혹은 부분적으로 종양이 감소되었다. 17명은 수술을 시행 받았는데 이들의 대부분의 원인은 약물 불내성 혹은 저항성이었고, 이 중 53% 환자에서는 추가적인 약물 치료는 필요 없이 장기간 프로락틴이 정상화되었다.
26명의 거대선종 환자를 대상으로 한 전향적 연구에서 cabergoline을 매 주 0.25-2 mg을 투여받은 환자의 81%에서 6개월 내에 프로락틴이 정상화되었고 92%에서 유의한 종양의 감소를 관찰할 수 있었다. 고프로락틴혈증을 치료하기 위해 요구되는 cabergoline의 용량은 0.25-3 mg/week 정도였지만 아주 많이 필요한 경우는 11 mg/week 까지도 보고되었다.
Cabergoline이 bromocriptine보다 더 효과적인 이유는 아직까지 명확하지 않지만 cabergoline이 도파민 수용체 결합 부위에 더 높은 친화력을 갖는 것으로 설명되고 있다. 또한 약제 부작용의 발생율이 더 낮아서 약 순응도가 더 높은 것도 한가지 이유이다. 아직까지는 종양 감소 효과를 도파민 작용제끼리 직접적으로 비교한 임상 연구는 없어서 정확한 비교를 할 수는 없지만 여러 다양한 연구들을 통해서 bromocriptine은 환자의 약 2/3에서 50% 정도 종양 크기가 감소하는 것에 비해서 cabergoline은 90%까지 감소하는 것으로 나타났다.

2. 도파민 작용제 치료를 시작하는 환자는 다음과 같은 추적검사를 해야 한다.
-주기적인 혈청 프로락틴 검사를 치료 1달 후부터 시작한다.
-MRI는 1년 후(거대선종의 경우는 3개월 후) 추적검사를 하고 혹은 도파민 작용제 치료를 하고 있음에도 프로락틴 수치가 지속적으로 높아져있거나 새로운 증상 즉 유즙분비, 시야 장애, 두통 혹은 다른 호르몬 장애가 발생하는 경우에는 MRI를 촬영한다.
-시신경 교차(optic chiasm)를 압박할 위험이 있는 거대선종 환자에서는 시야 검사를 시행한다.
-성호르몬 감소로 인한 골 소실, 정상화된 프로락틴 수치에서도 지속적인 유즙분비, 뇌하수체 호르몬 보존 등과 같은 동반하는 증상의 평가 및 치료를 시행한다.

3. 증상이 없는 미세선종의 경우 도파민 작용제 치료를 권장하지 않는다.

미세선종은 거의 성장하지 않는 것으로 알려져 있어서 도파민 작용제를 권장하지 않는다. 저성선증을 동반한 미세선종의 폐경 전 여성이 임신을 원하지 않는다면 도파민 작용제보다는 경구피임제로 치료를 할 수 있지만 두 치료법의 효과를 비교한 대조 연구는 아직까지 없다. 중요한 것은 무월경이 경구피임제로 치료하는 고프로락틴혈증 환자에서 재발을 시사하는 소견은 아니라는 것이다.

4. 치료 기간 및 종료

임상적, 생화학적 추적검사를 면밀하게 진행하면서 적어도 2년 동안 도파민 작용제 치료를 한 환자에서 혈청 프로락틴 수치가 정상이면서 MRI상 더 이상 종양이 보이지 않을 때 약제를 감량 혹은 중단할 수 있다. 중단 후 첫 해는 3개월마다 프로락틴 수치를 측정하고 이후는 해마다 측정하고 만약 정상 이상 프로락틴이 상승하면 MRI 추적 검사를 하기를 권고한다. 미세선종이 있는 여성에서는 폐경이 되면 도파민 작용제 치료를 중단할 수 있다. 하지만 이 부분에 있어서는 최근에 치료를 하는 것이 좋다와 필요치 않다 사이에 이견이 있는 상태이다. 재발의 위험은 약 26-69%로 알려져 있으며 모든 연구들에서 재발의 가장 중요한 예측인자는 첫 진단 시 프로락틴 수치와 종양 크기였다. 재발은 중단 후 첫 해에 가장 잘 발생하며, 한 연구에서는 재발 위험도가 종양 mm당 18% 정도라고 보고한 연구도 있다.

 [6] 저항성, 악성 프로락틴선종(Resistant and malignant prolactinoma)

1. 저항성 프로락틴선종

증상이 있는 프로락틴선종 환자에서 표준 용량의 도파민 작용제 치료로 정상 프로락틴 수치에 도달하지 못하거나 종양 크기가 유의하게 감소하지 않으면 수술을 고려하기 전에 최대 용량으로 증량을 먼저 고려하도록 한다. 도파민 작용제에 대한 반응은 아주 다양하다. 프로락틴선종 환자의 대부분은 표준 용량의 도파민 작용제로 정상 프로락틴 수치에 도달하고 종양 크기가 감소한다. 그러나 일부 환자에서는 충분한 반응을 얻지 못하는 경우가 있다. 도파민 작용제 저항은 최대 용량의 약물에도 정상 프로락틴 수치에 도달하지 못하고 종양 크기 감소가 50%에 도달하지 못하는 경우를 포함한다. 또한 불임이 해결되지 않는 경우도 치료에 대한 저항이 있는 것을 시사한다. 그리고 또 다른 일부 환자는 혈청 프로락틴 수치와 종양 크기의 반응이 일치하지 않는 경우가 있다. 즉 종양 크기는 감소했는데 혈청 프로락틴 수치는 정상이 아닌 경우, 그리고 반대의 경우가 이에 해당한다. 이러한 경우에는 사용하고 있는 표준 용량보다 더 많은 용량이 필요한 것일 수 있으므로 약 용량을 증량시킬 필요가 있다. 저항성을 극복하기 위해 cabergoline을 11 mg/week 까지 증량하게 되는 경우가 있는데 이렇게 고용량의 사용이 필요한 경우에는 심장판막역류(cardiac valvular regurgitation)의 위험성을 반드시 염두 해 두어야 한다. 적어도 3 mg의 cabergoline을 매일 투여받은 파킨스병 환자들에서 심장 판막 역류 위험도가 중등도 이상 증가했음이 보고된 바가 있다. 반대로 프로락틴선종이 있는 500명 이상의 환자들에서 심장 판막을 평가한 7개 연구에서 6개 연구에서 임상적으로 유의한 판막 질환의 근거는 없었다. 따라서 약물 용량은 혈청 프로락틴 수치에 따라서 단계적으로 증량해야하며 매우 고용량이 오랜 기간 필요한 경우에는 심장 판막 평가를 위해 심초음파 검사가 권고되지만 1-2 mg/week 정도의 cabergoline 용량에서는 심초음파 선별 검사는 필요치 않다. 심장 판막 질환 관련해서 AACE/ACE가 2014년도에 발표한 리뷰에 따르면 도파민 작용제의 용량 축적을 최소화하기 위해서 프로락틴 수치와 종양 크기 감소가 유의하게 도달된 환자에서는 약물의 중단을 강력히 고려해야 한다고 제시하고 있다.

도파민 작용제 저항에 대한 기전은 명확히 알려진 바가 없다. 저항성 프로락틴선종에는 D2 수용체의 발현이 줄어들어 있다는 연구도 있으나 이도 일관된 소견은 아니며 대개 수용체 결합은 정상이고 도파민 수용체의 변이는 증명된 바가 없으며, D2 수용체의 아형(isoform) 비율이 달라서 분자적 변화가 D2 수용체 하방 경로에 발생했을 가능성이 제시되고 있다.
미세선종보다는 거대선종이 저항성을 갖는 경우가 더 흔하며 cabergoline 치료로 미세선종 환자의 약 10%, 거대선종 환자의 18% 정도가 정상 프로락틴 수치에 도달하지 못한다고 보고된 바가 있다. 그리고 여성보다는 남성에서 저항의 가능성이 더 높다.
일차치료로 권고하고 있는 cabergoline의 경우 약 10%에서 약물 저항을 보이며, bromocriptine의 경우는 약 25% 정도 저항을 보이는 것으로 알려져 있다. Bromocriptine에 저항을 보이는 환자들은 cabergoline으로 교체할 것을 권고한다.

2. 수술적 치료

도파민 작용제에 반응이 없거나 고용량의 cabergoline을 견디지 못하는 증상이 있는 프로락틴선종 환자에서 경접형동 수술을 고려한다. 수술적 치료 후 약 7-50% 환자에서 재발이 일어나며 방사선 치료는 수술적 치료에 실패하거나 침습적 혹은 악성 프로락틴선종 환자의 경우에만 고려한다. 대개 방사선 치료 환자의 약 1/3에서 고프로락틴혈증이 정상화되며 최대 효과를 나타내는데 약 20년까지 소요된다.

3. 악성 프로락틴선종

악성 프로락틴선종은 중추신경계의 안 혹은 밖에 전이성 병소가 있는 경우로 정의할 수 있으며 지금까지 50예가 보고되어 있을 만큼 드물다. 조직학적으로는 선종과 악성 암을 구분할 수 있는 방법이 없으며 아직까지 진단에 유용한 병리학적 표지자도 없는 것으로 되어 있다. 치료는 매우 어렵고 생존은 대개 1년 정도이다. 거의 모든 항암제는 효과가 없으며 alkylating agent로 temozolomide만이 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

 [7] 임신기간 동안 프로락틴선종의 치료

1. 약물 치료

일반적으로 프로락틴선종 환자가 임신한 경우, 임신한 사실을 알자마자 도파민 작용제 치료는중단할 것을 권고한다. 그 이유는 임신 동안 뇌하수체 종양 크기가 커질 위험도는 상대적으로 더 낮고 투여하는 약물이 태아에게 미치는 위험은 더 클 수 있기 때문이다. 하지만 거대선종이 있으면서 이전에 수술이나 방사선 치료력은 없으면서 종양이 침습적이거나 시신경교차에 붙어있는 경우는 도파민 작용제 치료를 유지하는 것이 신중한 결정이 될 수 있다.
Bromocriptine은 태반을 통과하기 때문에 수정 후 기관 형성에 가장 중요한 첫 4주에 태아가 약물에 노출될 가능성이 크다. Bromocriptine을 복용 중인 6000건의 임신을 연구한 결과 선천성 기형이나 사산 발생은 증가하지 않았다. 그리고 자궁 내에서 약물에 노출되었던 아이들을 9년까지 관찰한 연구에서도 어떠한 위해한 사건은 없었다.
Cabergoline의 경우 bromocriptine보다는 훨씬 경험이 적지만, 고프로락틴혈증 환자에서 불임 치료를 위해 사용했던 여성 환자에서 임신 5주경에 약물을 중단하였지만 모든 태아가 안전하게 태어났고 산모들에서도 종양의 크기는 증가하지 않았다. 그러므로 아마도 두 약 모두 임신 초기에 안전하다고 할 수 있겠다.

2. 혈청 프로락틴 및 MRI 추적검사

임신 기간에는 혈청 프로락틴 측정을 추천하지 않는다. 임신 때는 대개 프로락틴 수치가 10배가 증가하여 임신 말기에는 150-300 ㎍/L 까지도 상승하며 에스트로겐이 프로락틴분비세포 수를 증가시켜서 뇌하수체 용적도 2배 이상 증가하기 때문이다. 따라서 임신 기간에 프로락틴 증가는 종양의 성장이나 활성도를 정확히 반영하지 못하므로 불필요한 검사를 야기할 수 있어서 측정하지 않도록 한다. 또한 임신은 분만 전 고프로락틴혈증을 완화시킬 수 있고 출산 후 프로락틴 수치는 종종 임신 전보다 더 낮게 되는 경우도 있어서 임신 후 고프로락틴혈증이 완전히 관해가 되는 경우도 가능하다.

미세선종의 경우 임신 동안에 커질 위험은 아주 낮다. 한 연구에서 457명의 미세선종 임신 여성을 조사한 결과 증상이 있는 종양 성장은 약 2.6%였다. 안장(sella) 내에 국한되어 있는 거대선종의 경우도 임신 동안 유의한 성장은 잘 생기지 않는 것으로 되어 있지만 미세선종의 경우보다는 더 높다. 임신 전 수술이나 방사선 치료를 시행 받은 환자에서는 미세선종의 경우와 다르지 않아 약 2.8%에서 커지는 것으로 되어있지만 수술이나 방사선 치료를 받지 않은 경우 커지는 위험도는 약 31%라고 보고되었다. 이러한 경우 시야에 이상이나 두통이 새로이 생기거나 악화되는 경우 시야 검사 및 gadolinium 사용을 하지 않고 MRI 촬영을 시행해야 한다.

거대선종의 경우 도파민 작용제로 종양이 감소하지 않거나 약물에 불내성을 보인다면 임신 전에 수술을 권유할 수 있지만, 이러한 경우가 아닌데 임신 전 바로 수술을 권하기에는 범뇌하수체기능저하증을 일으키거나 평생 호르몬 보충 요법의 가능성이 높기 때문에 재고가 필요하다. 그리고 임신 동안 증상을 동반한 프로락틴선종의 의미있는 증가가 발생한 경우에는 bromocriptine 치료를 다시 시작할 것이 권고되며 이것이 효과적이지 않을 때 수술적 치료가 차선책으로 권고된다.
결론고프로락틴혈증은 매우 다양한 생리학적, 병적인 원인들이 있으며, 임상적 증상이 있거나 프로락틴분비거대선종이 있거나 크기가 증가하는 프로락틴분비선종의 경우는 치료가 권고되며 도파민 작용제가 가장 효과적인 치료법이다. 효과적인 면과 환자 순응도 측면에서 cabergoline이 일반적으로 1차 치료 약제로 권고되며 임신을 시도 중인 환자에서는 bromocriptine이 선호된다. 프로락틴분비미세선종의 경우 도파민 작용제 중단 후 고프로락틴혈증의 재발이 흔하고 재발한 환자에서는 장기간의 치료가 필요한 경우가 대부분이기 때문에 약제 중단 후에도 장기간 혈청 프로락틴의 추적 검사와 관찰이 중요하다. 그리고 중단 전에 프로락틴 수치에 따라서 단계적으로 용량을 조절해나가는 것이 중요하다고 하겠다.

참고문헌

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2.Faje A, Nachtigall L. Current treatment options for hyperprolactinemia. Expert Opin Pharmacother 14:1611-1625, 2013
3.Levy A. Interpreting raised serum prolactin results. BMJ 348:g3207, 2014
4.Kasum M, Pavicic-Baldani D, Stanic P, Oreskovic S, Saric JM, Blajic J, Juras J. Importance of macroprolactinemia in hyperprolactinemia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 183:28-32, 2014
5.Kawaguchi T, Ogawa Y, Tominaga T. Diagnostic pitfalls of hyperprolactinemia: the importance of sequential pituitary imaging. BMC Res Note 7:555, 2014
6.Samson SL, Ezzat S. AACE/ACE disease state clinical review: Dopamine agonist for hyperprolactinemia and the risk of cardiac valve disease. Endocr Pract 20:608-616, 2014

부신피질 호르몬: 스테로이드의 역사 (2)

김주영 (동수원병원 내분비내과)

불과 얼마전의 일이다. 늘상 대하는 환자들이지만 그 중에서도 특별히 정이 가서 한마디라도 더 하고 싶은 환자들이 있다. 거의 필자가 현재의 직장에 취직하면서부터 4~5년을 지켜보았던 80대 할아버지 환자로 늘 할머니와 같이 오셔서 당뇨 관련 상담을 받고, 할머니는 ‘이 양반 간식 좀 못먹게 해주세요. ‘ 라고 타박아닌 타박을 하고, 할아버지는 그 사람좋은 미소를 띄우며 ‘이사람이 내가 언제 그랬다고, 선생님 앞에서 없는 이야기도 지어내내. ’ 하며 늘 기분좋은 실랑이를 하시던 분들이다. 하지만 얼마전부터 이 환자에게 변화가 감지되었다. 혈당 기록 수첩을 보니 혈당이 많이 올라있는 상태라 간식 많이 드셨냐고 물었더니, 본인은 절대안그랬다고 하고, 할머니는 귀가 어두우신 할아버지 몰래 내게 속삭인다. ‘혈당이 너무 높다며 밤새 환자가 계속 사탕을 먹었어요. 혈당이 높은데 사탕 먹으면 안된다고 말려도 소용없어요. ’ 그러다가 급기야 그 순한 양같던 할아버지가 할머니를 무섭게 노려보며 ‘사탕 안먹었어! ‘하고 버럭 소리를 질러댄다. 할머니는 어느정도 예상하고 있었다는 듯 체념한 표정이다.

오랜기간 보던 환자들의 변화를 보는 건 참 가슴 먹먹한 일이다. 할머니께 아무래도 ‘인지기능에장애가 생긴 것 같다’ 라고 최대한 조심스럽게 설명을 하며 신경과 진료를 요청드렸고, 얼마전 치매판정을 받으시고, 후에 자녀들이 와서 알려주기를 요양병원으로 모셨다고 한다.늘 이렇게 환자들과도 만남과 헤어짐도 있듯, 이제 Medical History 로 진행하던 이 연재도 스테로이드의 역사, 그 두번째 이야기로 끝으로 인사를 드리고자 합니다.

앞서 이야기에서처럼 1935년에 이르러 미국의 Edward Calvin Kendall(1886-1972), 스위스의 Tadeus Reichstein(1897-1996)에 의해 부신피질 추출액에서 dehydrocortisone (compound E) 을 발견하였지만 당시만해도 정확한 작용은 알지못한 채 동물실험에서의 Addison’s disease에 어느 정도의 생리적인 효과를 나타낸다는 정도였으나 생산 가능한 양이 너무 적고 고가여서 임상적용에 어려움이 있었다. Cortisone의 최초의 상업적인 생산은 1949년 Merck & Co에 의해 이루어졌지만 여전히 지나치게 고가인 이 물질을 널리 상업화 시키기에는 임상적 효과에 대한 근거가 빈약하여 Merck 회사로서도 고민인 나날들이었다.

이런 지지부진한 상황에서 실험실 안의 dehydrocortisone (compound E) 를 임상의 무대로 끌고나간 인물이 있었는데, 그는 Philip Showalter Hench (1896-1965)로 카리스마 넘치는 열정적인 성격이었으나, 심각한 구개열로 인해 그의 발음은 매우 이해 하기 힘들었다 한다. 아마도 그러한 이유에서인지 처음에는 환자들과의 의사소통이 비교적 덜 중요한 분야인 병리학을 택하였지만, 1922년 운명의 이끌림으로 임상가로 전향하였고 1928년 Mayo Clinic의 류마티스과의 수장이 되었다.하지만 초기의 류마티스 관절염에 대한 이해는 정확하지 않았으며 (대부분의 급성 관절질환은 감염성으로 생각되어졌었다!) Mayo Clinic에서 가장 취약한 분야가 류마티스 분과로 여겨졌었던초라한 시작이었다. 1929년 어느날 65세 의사의 관절염이 황달에 걸리자 이후 관절염이 한참동안관해를 유지하는 경우를 보게 되었고, 이후 비슷한 수차례의 증례를 만나면서 황달 이외에도 임신, 감염성 질환, 수술후 상태 등에 의해 일시적으로 관절염이 관해 되는 것을 관찰하였다. 이후 그는 내인성 물질인 ‘Substance X’가 이러한 관해의 원인이 될 것이라고 가정하고 이 물질을 찾기 위해 사람 혹은 소의 담즙산염을 주입하기도 하고 황달환자의 혈액을 수혈하기도 하는 등 다양한 시도를 하였으나 모두 실패로 돌아갔다. 이후 수술 후의 신체 상태가 부신의 반응을 일으키며, Addison’s disease의 피로감이 류마티스 관절염의 그것과 유사하다는 것이 알려지면서 Hench는 Substance X의 출처로서 부신을 고려하게 되고, 부신추출물을 연구하던 Mayo Clinic의 생화학 교수였던 Edward Kendall과 협업하게 된다. 이들은 Merck 회사로부터 5g의 dehydrocortisone 를 제공받아 Mayo clinic의 실험실에서 정제한 후 주사제로 만들어 역사적 임상실험을 시행하게 된다. 1948년 5년간 기존의 그 어떤 류마티스 관절염 치료제에 반응하지 않는 심각한 관절염으로 휠체어 신세를 지고 있던 29세의 여성에게 처음으로 주사되었고, 이후 그 환자는 걸어서 퇴원하였으며 이후 15명의 다른 환자에게서도 동일하게 좋은 결과를 확인하였다. 1949년 4월 Hench가 이 극적인 치료 전과 후의 결과를 공식적으로 발표하자 기립박수가 이어졌으며 이후 1950년 부신피질 호르몬의 구조 및 생물학적인 효과에 대한 발견으로 Hench 와 Kendall 및 Reichstein은 노벨상을 공동 수상하게 된다. 이 열정적인 Hench 라는 의사에 의해 여러 과학자들에 의해 발견되었던, 부신피질 호르몬이 치료제로서 사용 될 수 있었으며 이러한 임상의로서의 자세는 오늘날의 우리들에게도 치료 및 진단에 관한 다양한 영역의 통합이 매우 중요함을 배우게 해준다. 하지만 말년의 그는 이전에 그의 발견에 대해 취했던 열린 자세를 잃어버리고, dehydrocortisone 이 류마티스 관절염의 궁극적인 치료제가 아니며 심각한 부작용을 동반한다는 사실을 받아들이기 어려워했으며, 그 부작용이필연적인 것이 아니라 환자의 요구량을 적절히 조절하지 못하여 생긴 결과라고 고집을 굽히지 않았다. 이후 그는 교우하던 많은 동료들을 잃고, 심각한 스트레스와 당뇨병을 얻게 되어 69세 Jamaica로의 여행 중 폐렴으로 사망하였는데 그 빛나는 명성과 열정에 걸맞지 않는 쓸쓸한 죽음이었다.

그의 열정에 탄복하며 50-60여년전 비교적 근세의 그의 발자취를 되짚어가던 필자도 그 쓸쓸한죽음이 오늘 나온 조간신문의 한 면에서 본 것처럼 안타깝게 느껴졌는데, 아직까지는 열심히 노력하면 그 노력에 걸맞는 보상을 받고서 ‘행복하게 오래오래 잘 살았답니다. ‘ 식의 유치한 결말을가장 좋아하는 필자이기 때문인 듯하다.이로써 스테로이드의 역사, 그 두번째 이야기를 끝으로 Medical History 를 마칩니다.

감사합니다.

(Left) Philip Showalter Hench, (Right) Hench’s team at the Mayo Clinic

부신피질호르몬 – 스테로이드의 역사(1)

김주영 (동수원병원)

수년째 필자에게 당뇨약을 타 드시는 70대 할머니가 계시다. 처음에는 혈당이 많이 높았지만, 최근 1년간은 혈당 조절이 잘되고 있어 환자도 그리고, 의사인 나도 매우 만족스러운 경우였다.

어느 날 환자가 한 달 만에 내원하였는데, 요즘 살이 찌기 시작하면서, 배가 나오고 혈당이 ‘미친 듯이’ 오른단다. 그러고 보니 얼굴도 보름달같이 살이 오르고, 배도 갑자기 불룩 솟았다.

‘할머니 요즘 무슨 약 드세요?’

묻자마자 보호자가 기다렸다는 듯 대답한다. 한 달 전부터 옆집 할머니한테 관절에 엄청나게 효과 좋은 약을 얻어 드셨는데, 늘 무릎이 아파서 고생했는데 그 약을 먹으니 어쩌면 그렇게 씻은 듯 괜찮아지는지 정말 놀라울 정도였기 때문에 가족들이 약 함부로 얻어먹다가 큰일난다며 만류를 했음에도 불구하고, 효과가 너무 좋아 옆집 할머니의 관절염약을 한 달간 얻어 드셨단다.

다들 미리 짐작하다시피 스테로이드 과다투여로 인한 의인성 쿠싱증후군이다.

이렇듯 노인 환자들의 경우 아직까지도 이웃간, 가족간에 약을 나눠먹는 경우가 종종 있어서 필자에게도 적발되어 강력히 경고하게 되는 일이 발생하기도 하고, 이런저런 정보에 어두운 노인들이나, 취약계층을 상대로, 검증되지 않는 약제를 무자격자가 판매하는 경우도 환자들의 입을 통해 내게 전해진다.

우리 몸에 꼭 필요하기도 하지만, 과다해도 수많은 부작용을 일으키는 부신피질호르몬의 역사에 대해 알아보려 한다. 애디슨 병에서 부신 추출물을 이용한 치료는 William Osler 경(1849-1919)이 냉장상태의 신선한 돼지 부신에서 추출한 글리세린 추출액을 사용하여 6례의 애디슨 병의 성공적인 치료증례 발표 이후에도 만족스러운 치료가 되기까지 오랜 시간이 걸렸는데, 여러 연구자들의 시도에도 불구하고 에피네프린이 섞이지 않은 순수한 피질 추출물을 얻기까지 많은 시행착오들이 있었기 때문이다.

마침내 1929년 Joseph John Pfiffner 와 Wilbur Willis Swingle은 부신을 제거한 고양이를 무제한 살게한 부신피질 추출물의 농축조제 방법을 내놓았다. 그러나 이 방법에도 상당량의 에피네프린이 포함되어있었고, 제조 방법이 어려웠다.

Edward Calvin Kendall(1886-1972) 스위스의 Tadeus Reichstein은 1933년 Vitamin C를 인공적으로 합성해 낸 과학자로 현재까지도Vitamin C의 인공합성을 위한 기본 공정에는 그의 이름이 있으며 또한 그는 2008년 Rita Levi-Montalcini(1909-2012)가 99세를 넘기기 전까지는, 99세까지 생존한 가장 장수한 노벨상 수상자이기도 하다.

1935년에 이르자 미국에서는 Edward Calvin Kendall(1886-1972)에 의해, 그리고 스위스에서는 Tadeus Reichstein(1897-1996)에 의해 부신피질 추출액에서 Cortisone이 분리되었는데, 1940년에 이르자 부신 호르몬 중에서 28개의 화합물이 규명되어 이들 중 compound E(= compound Fa)를 포함한 4개의 물질들이 동물실험에서 생리적인 효과를 나타내는 것으로 보였는데 이 4개의 물질들이 각각 11-dehydrocorcicosterone(compound A), corticosterone(compound B), dehydrocorticosterone(compound E, known to Reichstein as), 17-hydroxycorticosterone(compound F)이었다.

당시 이러한 실험을 위해 1000kg의 소의 부신에서 얻을수 있는 건조 부신 추출물은 고작 1kg 이었고 이중에서도 25g 만이 성분분석이 가능했다 하니, 1914년 28세의 젊은 나이에 이미 thyroxine을 처음으로 분리해낸 전도유망한 연구자인 Edward Kendall에 대해 동료들이 크리스마스 휴일도 연구실에서 보낼 일벌레라 평가한 것도 무리는 아니었겠는 생각이 든다. 요즘 같은 첨단 실험기기가 있는 시대도 아닌데 그만한 업적을 내려면 얼마나 많은 시간을 연구실에서 보내었을지 새삼 경외스럽다.

(좌)(우) 사진 모두 Tadeus Reichstein(1897-1996) (우) 97세의 Tadeus Reichstein 위의 두 사진에서 노벨상에 빛나는 학자의 근엄한 표정이 좌측의 사진에서 보인다면 우측의 사진에서는 그의 노년기의 여유가 보이는 것 같다.

이렇게 발견된 cortisone은 Mayo Clinic의 Philip Showalter Hench가 이 물질이 류마티스 과절염의 완화에 효과가 있다는 가설을 세우면서 서서히 그 진가를 드러내기 시작했는데, 결국 치열한 고민과 또 우여곡절 끝에 1950년 부신피질 호르몬의 구조 및 생물학적인 효과에 대한 발견으로 Kendall, Reichstein과 함께 노벨상을 공동 수상하게 되는 Philip Showalter Hench(1896-1965)와 이후 스테로이드에 관한 이야기는 다음번 소식지에 소개드리고자 합니다