고프로락틴혈증

목지오 (순천향대)

고프로락틴혈증은 흔한 내분비질환으로 여러 생리적, 병적인 상황에서 발생할 수 있다. 1970년에 인간 프로락틴이 분리되고 이후 방사선면역측정법으로 쉽게 측정이 가능해지면서 고프로락틴혈증이 하나의 중요한 질환으로 자리를 잡게 되었다. 여성에서는 유즙분비, 불임, 무월경 등의 증상으로, 남성에서는 성욕 감소, 발기부전과 같은 저성선증 등의 증상으로 내원한 환자에서 고프로락틴혈증이 흔하게 진단된다.
여기에서는 최신 저널 리뷰들과 함께, Endocrine Society에서 발표된 고프로락틴혈증의 진단 및 치료의 임상 가이드라인을 중심으로 정리해 보겠다.

 [1] 프로락틴(prolactin)의 합성과 분비 및 작용

프로락틴은 뇌하수체 전엽의 프로락틴분비세포(lactotroph cell)에서 생성되고 박동성으로 분비된다. 뇌하수체의 프로락틴 분비는 시상하부에 의한 긴장성 억제(tonic inhibition) 상태로 있으며, 프로락틴분비세포에 분포하는 dopamine type 2(D2) 수용체를 통하여 분비가 조절된다. 프로락틴 억제 인자(prolactin-inhibiting factor)들에는 도파민(dopamine)이 대표적이고, somatostatin, gamma-aminobutyric acid(GABA)가 있으며, 갑상선 호르몬과 글루코코르티코이드도 억제하는 역할을 한다. 프로락틴의 합성 및 분비를 자극하는 인자(prolactin-releasing factor)들에는 estrogen, TRH(thyrotropin-releasing hormone), oxytocin, neurotensin이 있고 그 외에도 epidermal growth factor, dompamine receptor ant작용제s가 있다. 생리적으로 혈중 프로락틴은 임신이나 수유, 운동, 식사, 성교, 전신마취, 수술적 처치, 급성 스트레스 후에 증가한다.
프로락틴의 가장 중요한 역할은 정상적으로 유즙 분비를 유도하고 유지하는 것이다. 또한 시상하부의 성선자극호르몬분비호르몬과 뇌하수체의 성선자극호르몬과, 성호르몬 생성을 억제함으로써 생식기능 및 성욕을 억제시키며 소화기계로의 칼슘 흡수는 증가시키고 뼈에서 칼슘 mobilization을 증가시키며, 인슐린 민감도 및 체중 조절, 혈관생성 등 매우 다양한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

 [2] 고프로락틴혈증의 진단

1. 혈청 프로락틴 검사

고프로락틴혈증의 진단을 위해서 혈청 프로락틴 측정은 일중 어느 때나 가능하며, 한 차례의 측정으로 충분하다. 대신 과도한 채혈 스트레스가 없이, 수시간 내에 운동을 하거나 성교를 하지 않은 상태에서 시행해야 하며, 만약 확실치 않다면 프로락틴의 박동성을 고려하여 다른 날 15분에서 20분의 간격을 두고 반복하여 채혈할 수도 있겠다. 과도한 채혈 스트레스가 없는 한 정상 상한 치 이상 증가된 수치를 보인다면 진단하는데 굳이 dynamic test를 할 필요는 없다. 정상적으로 대개 여성에서 남성보다 높으며, 일반적으로 25 ㎍/L 미만이다. 프로락틴이 500 ㎍/L이상이면 거대프로락틴선종을 진단할 수 있으며, 250 ㎍/L 이상이면 프로락틴선종을 시사하며 간혹 risperidone과 metoclopramide와 같은 약물은 선종의 근거가 없이 200 ㎍/L 이상을 야기할 수 있다. 심지어 경미한 상승에도 프로락틴선종일 가능성도 있지만 대개는 non-prolactin-secreting mass를 우선 고려해야 한다. 또한 프로락틴은 일종의 스트레스 호르몬으로서 정상 상한치의 두 배 정도는 일시적으로 상승되는 경우가 비교적 흔하다는 것도 염두해야 한다.

2. 거대프로락틴(macroprolactin)

무증상 고프로락틴혈증을 보이는 환자는 거대프로락틴(macroprolactin)의 가능성에 대해서 평가해야 한다. 프로락틴은 분자 크기에 따라서 단량체(monomer)의 small form, 이중체(dimer)의 big form, 중합체(polymer)의 big-big form 으로 나뉘며 혈중 프로락틴의 85%는 23.5 kDa의 monomeric small form형태이지만 일부는 ‘big prolactin’과 ‘big big prolactin’도 있다. 거대프로락틴은 단량체의 프로락틴과 immunoglobulin G로 구성되어 있는 프로락틴보다 훨씬 큰 분자량의 항원-항체 복합체(antigen-antibody complex)이다. ‘거대프로락틴혈증(macroprolactinemia)’은 polyethylene glycol precipitation 방법으로 혈중 프로락틴이 이러한 거대프로락틴으로 60% 이상 구성되어 있는 경우를 말한다. 유병율은 약 15-35% 정도로 다양하게 보고되고 있다. 이러한 거대프로락틴은 생화학적 활성도가 약해서 고프로락틴혈증이 있지만 전형적인 증상이 없고 MRI 영상에서 특이소견이 없을 때 반드시 고려해야 한다.

3. Hook effect

뇌하수체 종양의 크기가 매우 큰데 반해 혈청 프로락틴 수치는 경미한 증가 소견만을 보일 때는 면역방사능 검사 방법들의 오류를 배제하기 위해서 혈청을 연속으로 여러 번 희석을 해서 가성으로 낮은 프로락틴 수치를 보일 수 있는 hook effect를 배제해야 한다. 프로락틴선종의 경우, 혈청 프로락틴 수치는 일반적으로 종양 사이즈와 비례하는 것으로 되어있으며 대개 1 cm 이상의 거대선종의 경우 250 ㎍/L 이상인데 그러한 일치를 보이지 않는 경우 가장 중요한 원인은 hook effect이므로 이를 배제하기 위해 1:100으로 혈청을 희석한 후에 반복 검사해야 한다. 또 다른 한가지 원인으로는 거대한 비기능성 선종의 경우 뇌하수체 줄기(stalk) 기능이상으로 인하여 정상 프로락틴분비세포에서 프로락틴을 분비하는 것을 억제하는 도파민이 감소되어 중등도로 프로락틴이 상승하는 경우도 있다. 1:100 희석 검사로 hook effect와 비기능성 거대선종의 경우를 감별할 수 있겠다.

 [3] 고프로락틴혈증의 원인

1. 원인

고프로락틴혈증을 일으킬 수 있는 원인들은 매우 다양하다. 생리적인 상황으로는 임신, 수유, 스트레스, 운동 그리고 수면과 같은 많은 것들을 고려해야 하고, 복용하는 약물도 반드시 고려해야 한다. 신질환 환자의 약 1/3에서 호르몬 분해의 감소 및 생성 증가로 고프로락틴혈증 소견이 관찰될 수 있다. 일차성 갑상선기능저하증도 중등도의 고프로락틴혈증을 야기시킬 수 있다. 분만과 관련되지 않는 고프로락틴혈증은 주로 프로락틴선종(prolactinoma)에 의해서 야기된다. 또한 시상하부-뇌하수체-도파민 경로를 방해하는 병적인 경우나 약물의 원인에 의해서도 야기되며 특발성인 경우도 드물지 않다. 그리고 비기능성 뇌하수체 종양이나 다른 터키안주위 종양의 경우 뇌하수체 줄기의 압박으로 인하여 도파민 뉴런 손상이 야기되어 프로락틴 억제가 저하됨으로써 야기될 수 있다. 한 후향적 연구에 의하면, 고프로락틴혈증 환자의 약 4.2%가 비기능성 뇌하수체 종양으로 인한 경우였는데, 프로락틴선종으로 잘못 판단하여 도파민 작용제작용제로 치료를 하였고, 혈청 프로락틴 농도는 감소되는 소견을 보였지만 MRI 이미지에서 전혀 크기 변화가 없었다. 이러한 경우에는 비기능성 선종의 경우를 강력히 의심하고 수술을 고려해 볼 것을 제안하고 있다.
특발성 고프로락틴혈증 환자의 10% 미만에서 궁극적으로 미세선종이 숨어있는 경우가 발견되며 이러한 미세선종이 거대선종으로 발전되는 경우는 드물다. 특발성 고프로락틴혈증 환자에서 약 30%는 프로락틴이 자연적으로 정상화되는 것으로 알려져 있다. 또한 고프로락틴혈증 환자가 혹시 말단비대증이 아닌가를 진단하는 것은 중요한데, 그 이유는 성장호르몬 분비 종양 환자의 50%정도에서 프로락틴 수치가 상승되기 때문이다.

2. 증상

원인과 상관없이 고프로락틴혈증은 저성선증, 불임, 유즙분비를 일으키기도 하며 무증상으로남아있는 경우도 있다. 골 소실은 고프로락틴혈증 매개 성호르몬 감소로 인해서 이차적으로 발생되며 고프로락틴혈증을 보이는 여성에서 척추 골밀도가 약 25%까지 감소하는 경우가 보고된 바가 있다.

 [4] 약물-유도 고프로락틴혈증의 치료

종양으로 인한 고프로락틴혈증의 경우를 제외하고 가장 흔한 고프로락틴혈증의 원인은 약물이다. 신경이완제, 항정신병약제가 가장 흔한 약제이며 phenothiazine이나 butyrophenone과 같은 항정신병약제를 복용하는 환자는 40-90%에서, risperidone과 같은 약은 50-100% 까지도 관찰될 수 있다. 약제로 유발된 경우에는 경구 투여 후 서서히 프로락틴 수치가 상승을 하고, 약제 중단 후 정상으로 회복되는 기간은 대개 3일 정도 소요된다. 따라서 약물로 인한 고프로락틴혈증이 의심되는 경우에는 의심 약제를 중단하거나 타 약제로 교체 후 약 3일 뒤에 재측정할 것을 권한다. 약제-유도 고프로락틴혈증은 대개 프로락틴이 25-100 ㎍/L 범위로 상승하지만 metoclopramide, risperidone, phenthiazine과 같은 약제는 200 ㎍/L 이상까지 증가하기도 한다. 이러한 약제들의 작용 기전은 도파민 길항 효과로 인한 것이다. 고프로락틴혈증에 대한 에스트로겐의 역할에 관해서는 이견이 있는데, 고함량의 에스트로겐을 포함한 경구피임약을 복용한 여성의 12-30%에서 혈청 프로락틴 수치가 경도로 증가하였고, 하지만 이러한 소견은 대개 치료를 요하지 않는다.
증상이 없는 경우에는 치료가 필요하지 않다. 만약 약제를 중단하거나 대체할 수 없다면 저성선증상이나 골밀도 감소를 보이는 환자에서는 에스트로겐이나 테스토스테론 치료를 고려해야 한다.
약제-유도 고프로락틴혈증의 경우 첫 번째 치료는 약제 중단이다. 항정신병 약제의 경우 정신과 의사와 상의 없이 중단하면 안되며, 도파민 작용제를작용제 사용하는 경우 기저 정신병증의 악화 가능성도 있기 때문에 주의를 요한다.

 [5] 프로락틴선종의 치료

1. 증상이 있는 미세선종 혹은 거대선종

치료의 목표는 프로락틴 수치를 낮추고 종양 크기를 줄이며 성선 기능을 회복하기 위함이며, 1차 치료는 도파민 작용제를 권한다. 특히 프로락틴을 정상화하는데 있어서 가장 효과가 크고 뇌하수체 종양의 감소율도 가장 높은 도파민 작용제는 cabergoline이다. 도파민 작용제 치료 효과를 평가한 리뷰에 의하면 치료 효과는 다음과 같았다(median;range). 종양 크기 감소(62%;20-100%), 시야 결손의 관해(67%;33-100%), 무월경(78%;40-100%), 불임 관해(53%;10-100%), 성 기능 향상(67%;6-100%), 유즙분비 관해(86%;33-100%), 프로락틴 정상화(68%;40-100%).
고프로락틴혈증 여성 환자 271명을 최대 29년까지 관찰한 한 연구에서 240명은 bromocriptine, cabergoline, quinagolide를 포함한 도파민 작용제를 투여 받았다. 이 환자들의 71%가 프로락틴이 정상화되었고 80% 환자가 완전 혹은 부분적으로 종양이 감소되었다. 17명은 수술을 시행 받았는데 이들의 대부분의 원인은 약물 불내성 혹은 저항성이었고, 이 중 53% 환자에서는 추가적인 약물 치료는 필요 없이 장기간 프로락틴이 정상화되었다.
26명의 거대선종 환자를 대상으로 한 전향적 연구에서 cabergoline을 매 주 0.25-2 mg을 투여받은 환자의 81%에서 6개월 내에 프로락틴이 정상화되었고 92%에서 유의한 종양의 감소를 관찰할 수 있었다. 고프로락틴혈증을 치료하기 위해 요구되는 cabergoline의 용량은 0.25-3 mg/week 정도였지만 아주 많이 필요한 경우는 11 mg/week 까지도 보고되었다.
Cabergoline이 bromocriptine보다 더 효과적인 이유는 아직까지 명확하지 않지만 cabergoline이 도파민 수용체 결합 부위에 더 높은 친화력을 갖는 것으로 설명되고 있다. 또한 약제 부작용의 발생율이 더 낮아서 약 순응도가 더 높은 것도 한가지 이유이다. 아직까지는 종양 감소 효과를 도파민 작용제끼리 직접적으로 비교한 임상 연구는 없어서 정확한 비교를 할 수는 없지만 여러 다양한 연구들을 통해서 bromocriptine은 환자의 약 2/3에서 50% 정도 종양 크기가 감소하는 것에 비해서 cabergoline은 90%까지 감소하는 것으로 나타났다.

2. 도파민 작용제 치료를 시작하는 환자는 다음과 같은 추적검사를 해야 한다.
-주기적인 혈청 프로락틴 검사를 치료 1달 후부터 시작한다.
-MRI는 1년 후(거대선종의 경우는 3개월 후) 추적검사를 하고 혹은 도파민 작용제 치료를 하고 있음에도 프로락틴 수치가 지속적으로 높아져있거나 새로운 증상 즉 유즙분비, 시야 장애, 두통 혹은 다른 호르몬 장애가 발생하는 경우에는 MRI를 촬영한다.
-시신경 교차(optic chiasm)를 압박할 위험이 있는 거대선종 환자에서는 시야 검사를 시행한다.
-성호르몬 감소로 인한 골 소실, 정상화된 프로락틴 수치에서도 지속적인 유즙분비, 뇌하수체 호르몬 보존 등과 같은 동반하는 증상의 평가 및 치료를 시행한다.

3. 증상이 없는 미세선종의 경우 도파민 작용제 치료를 권장하지 않는다.

미세선종은 거의 성장하지 않는 것으로 알려져 있어서 도파민 작용제를 권장하지 않는다. 저성선증을 동반한 미세선종의 폐경 전 여성이 임신을 원하지 않는다면 도파민 작용제보다는 경구피임제로 치료를 할 수 있지만 두 치료법의 효과를 비교한 대조 연구는 아직까지 없다. 중요한 것은 무월경이 경구피임제로 치료하는 고프로락틴혈증 환자에서 재발을 시사하는 소견은 아니라는 것이다.

4. 치료 기간 및 종료

임상적, 생화학적 추적검사를 면밀하게 진행하면서 적어도 2년 동안 도파민 작용제 치료를 한 환자에서 혈청 프로락틴 수치가 정상이면서 MRI상 더 이상 종양이 보이지 않을 때 약제를 감량 혹은 중단할 수 있다. 중단 후 첫 해는 3개월마다 프로락틴 수치를 측정하고 이후는 해마다 측정하고 만약 정상 이상 프로락틴이 상승하면 MRI 추적 검사를 하기를 권고한다. 미세선종이 있는 여성에서는 폐경이 되면 도파민 작용제 치료를 중단할 수 있다. 하지만 이 부분에 있어서는 최근에 치료를 하는 것이 좋다와 필요치 않다 사이에 이견이 있는 상태이다. 재발의 위험은 약 26-69%로 알려져 있으며 모든 연구들에서 재발의 가장 중요한 예측인자는 첫 진단 시 프로락틴 수치와 종양 크기였다. 재발은 중단 후 첫 해에 가장 잘 발생하며, 한 연구에서는 재발 위험도가 종양 mm당 18% 정도라고 보고한 연구도 있다.

 [6] 저항성, 악성 프로락틴선종(Resistant and malignant prolactinoma)

1. 저항성 프로락틴선종

증상이 있는 프로락틴선종 환자에서 표준 용량의 도파민 작용제 치료로 정상 프로락틴 수치에 도달하지 못하거나 종양 크기가 유의하게 감소하지 않으면 수술을 고려하기 전에 최대 용량으로 증량을 먼저 고려하도록 한다. 도파민 작용제에 대한 반응은 아주 다양하다. 프로락틴선종 환자의 대부분은 표준 용량의 도파민 작용제로 정상 프로락틴 수치에 도달하고 종양 크기가 감소한다. 그러나 일부 환자에서는 충분한 반응을 얻지 못하는 경우가 있다. 도파민 작용제 저항은 최대 용량의 약물에도 정상 프로락틴 수치에 도달하지 못하고 종양 크기 감소가 50%에 도달하지 못하는 경우를 포함한다. 또한 불임이 해결되지 않는 경우도 치료에 대한 저항이 있는 것을 시사한다. 그리고 또 다른 일부 환자는 혈청 프로락틴 수치와 종양 크기의 반응이 일치하지 않는 경우가 있다. 즉 종양 크기는 감소했는데 혈청 프로락틴 수치는 정상이 아닌 경우, 그리고 반대의 경우가 이에 해당한다. 이러한 경우에는 사용하고 있는 표준 용량보다 더 많은 용량이 필요한 것일 수 있으므로 약 용량을 증량시킬 필요가 있다. 저항성을 극복하기 위해 cabergoline을 11 mg/week 까지 증량하게 되는 경우가 있는데 이렇게 고용량의 사용이 필요한 경우에는 심장판막역류(cardiac valvular regurgitation)의 위험성을 반드시 염두 해 두어야 한다. 적어도 3 mg의 cabergoline을 매일 투여받은 파킨스병 환자들에서 심장 판막 역류 위험도가 중등도 이상 증가했음이 보고된 바가 있다. 반대로 프로락틴선종이 있는 500명 이상의 환자들에서 심장 판막을 평가한 7개 연구에서 6개 연구에서 임상적으로 유의한 판막 질환의 근거는 없었다. 따라서 약물 용량은 혈청 프로락틴 수치에 따라서 단계적으로 증량해야하며 매우 고용량이 오랜 기간 필요한 경우에는 심장 판막 평가를 위해 심초음파 검사가 권고되지만 1-2 mg/week 정도의 cabergoline 용량에서는 심초음파 선별 검사는 필요치 않다. 심장 판막 질환 관련해서 AACE/ACE가 2014년도에 발표한 리뷰에 따르면 도파민 작용제의 용량 축적을 최소화하기 위해서 프로락틴 수치와 종양 크기 감소가 유의하게 도달된 환자에서는 약물의 중단을 강력히 고려해야 한다고 제시하고 있다.

도파민 작용제 저항에 대한 기전은 명확히 알려진 바가 없다. 저항성 프로락틴선종에는 D2 수용체의 발현이 줄어들어 있다는 연구도 있으나 이도 일관된 소견은 아니며 대개 수용체 결합은 정상이고 도파민 수용체의 변이는 증명된 바가 없으며, D2 수용체의 아형(isoform) 비율이 달라서 분자적 변화가 D2 수용체 하방 경로에 발생했을 가능성이 제시되고 있다.
미세선종보다는 거대선종이 저항성을 갖는 경우가 더 흔하며 cabergoline 치료로 미세선종 환자의 약 10%, 거대선종 환자의 18% 정도가 정상 프로락틴 수치에 도달하지 못한다고 보고된 바가 있다. 그리고 여성보다는 남성에서 저항의 가능성이 더 높다.
일차치료로 권고하고 있는 cabergoline의 경우 약 10%에서 약물 저항을 보이며, bromocriptine의 경우는 약 25% 정도 저항을 보이는 것으로 알려져 있다. Bromocriptine에 저항을 보이는 환자들은 cabergoline으로 교체할 것을 권고한다.

2. 수술적 치료

도파민 작용제에 반응이 없거나 고용량의 cabergoline을 견디지 못하는 증상이 있는 프로락틴선종 환자에서 경접형동 수술을 고려한다. 수술적 치료 후 약 7-50% 환자에서 재발이 일어나며 방사선 치료는 수술적 치료에 실패하거나 침습적 혹은 악성 프로락틴선종 환자의 경우에만 고려한다. 대개 방사선 치료 환자의 약 1/3에서 고프로락틴혈증이 정상화되며 최대 효과를 나타내는데 약 20년까지 소요된다.

3. 악성 프로락틴선종

악성 프로락틴선종은 중추신경계의 안 혹은 밖에 전이성 병소가 있는 경우로 정의할 수 있으며 지금까지 50예가 보고되어 있을 만큼 드물다. 조직학적으로는 선종과 악성 암을 구분할 수 있는 방법이 없으며 아직까지 진단에 유용한 병리학적 표지자도 없는 것으로 되어 있다. 치료는 매우 어렵고 생존은 대개 1년 정도이다. 거의 모든 항암제는 효과가 없으며 alkylating agent로 temozolomide만이 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

 [7] 임신기간 동안 프로락틴선종의 치료

1. 약물 치료

일반적으로 프로락틴선종 환자가 임신한 경우, 임신한 사실을 알자마자 도파민 작용제 치료는중단할 것을 권고한다. 그 이유는 임신 동안 뇌하수체 종양 크기가 커질 위험도는 상대적으로 더 낮고 투여하는 약물이 태아에게 미치는 위험은 더 클 수 있기 때문이다. 하지만 거대선종이 있으면서 이전에 수술이나 방사선 치료력은 없으면서 종양이 침습적이거나 시신경교차에 붙어있는 경우는 도파민 작용제 치료를 유지하는 것이 신중한 결정이 될 수 있다.
Bromocriptine은 태반을 통과하기 때문에 수정 후 기관 형성에 가장 중요한 첫 4주에 태아가 약물에 노출될 가능성이 크다. Bromocriptine을 복용 중인 6000건의 임신을 연구한 결과 선천성 기형이나 사산 발생은 증가하지 않았다. 그리고 자궁 내에서 약물에 노출되었던 아이들을 9년까지 관찰한 연구에서도 어떠한 위해한 사건은 없었다.
Cabergoline의 경우 bromocriptine보다는 훨씬 경험이 적지만, 고프로락틴혈증 환자에서 불임 치료를 위해 사용했던 여성 환자에서 임신 5주경에 약물을 중단하였지만 모든 태아가 안전하게 태어났고 산모들에서도 종양의 크기는 증가하지 않았다. 그러므로 아마도 두 약 모두 임신 초기에 안전하다고 할 수 있겠다.

2. 혈청 프로락틴 및 MRI 추적검사

임신 기간에는 혈청 프로락틴 측정을 추천하지 않는다. 임신 때는 대개 프로락틴 수치가 10배가 증가하여 임신 말기에는 150-300 ㎍/L 까지도 상승하며 에스트로겐이 프로락틴분비세포 수를 증가시켜서 뇌하수체 용적도 2배 이상 증가하기 때문이다. 따라서 임신 기간에 프로락틴 증가는 종양의 성장이나 활성도를 정확히 반영하지 못하므로 불필요한 검사를 야기할 수 있어서 측정하지 않도록 한다. 또한 임신은 분만 전 고프로락틴혈증을 완화시킬 수 있고 출산 후 프로락틴 수치는 종종 임신 전보다 더 낮게 되는 경우도 있어서 임신 후 고프로락틴혈증이 완전히 관해가 되는 경우도 가능하다.

미세선종의 경우 임신 동안에 커질 위험은 아주 낮다. 한 연구에서 457명의 미세선종 임신 여성을 조사한 결과 증상이 있는 종양 성장은 약 2.6%였다. 안장(sella) 내에 국한되어 있는 거대선종의 경우도 임신 동안 유의한 성장은 잘 생기지 않는 것으로 되어 있지만 미세선종의 경우보다는 더 높다. 임신 전 수술이나 방사선 치료를 시행 받은 환자에서는 미세선종의 경우와 다르지 않아 약 2.8%에서 커지는 것으로 되어있지만 수술이나 방사선 치료를 받지 않은 경우 커지는 위험도는 약 31%라고 보고되었다. 이러한 경우 시야에 이상이나 두통이 새로이 생기거나 악화되는 경우 시야 검사 및 gadolinium 사용을 하지 않고 MRI 촬영을 시행해야 한다.

거대선종의 경우 도파민 작용제로 종양이 감소하지 않거나 약물에 불내성을 보인다면 임신 전에 수술을 권유할 수 있지만, 이러한 경우가 아닌데 임신 전 바로 수술을 권하기에는 범뇌하수체기능저하증을 일으키거나 평생 호르몬 보충 요법의 가능성이 높기 때문에 재고가 필요하다. 그리고 임신 동안 증상을 동반한 프로락틴선종의 의미있는 증가가 발생한 경우에는 bromocriptine 치료를 다시 시작할 것이 권고되며 이것이 효과적이지 않을 때 수술적 치료가 차선책으로 권고된다.
결론고프로락틴혈증은 매우 다양한 생리학적, 병적인 원인들이 있으며, 임상적 증상이 있거나 프로락틴분비거대선종이 있거나 크기가 증가하는 프로락틴분비선종의 경우는 치료가 권고되며 도파민 작용제가 가장 효과적인 치료법이다. 효과적인 면과 환자 순응도 측면에서 cabergoline이 일반적으로 1차 치료 약제로 권고되며 임신을 시도 중인 환자에서는 bromocriptine이 선호된다. 프로락틴분비미세선종의 경우 도파민 작용제 중단 후 고프로락틴혈증의 재발이 흔하고 재발한 환자에서는 장기간의 치료가 필요한 경우가 대부분이기 때문에 약제 중단 후에도 장기간 혈청 프로락틴의 추적 검사와 관찰이 중요하다. 그리고 중단 전에 프로락틴 수치에 따라서 단계적으로 용량을 조절해나가는 것이 중요하다고 하겠다.

참고문헌

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부신피질 호르몬: 스테로이드의 역사 (2)

김주영 (동수원병원 내분비내과)

불과 얼마전의 일이다. 늘상 대하는 환자들이지만 그 중에서도 특별히 정이 가서 한마디라도 더 하고 싶은 환자들이 있다. 거의 필자가 현재의 직장에 취직하면서부터 4~5년을 지켜보았던 80대 할아버지 환자로 늘 할머니와 같이 오셔서 당뇨 관련 상담을 받고, 할머니는 ‘이 양반 간식 좀 못먹게 해주세요. ‘ 라고 타박아닌 타박을 하고, 할아버지는 그 사람좋은 미소를 띄우며 ‘이사람이 내가 언제 그랬다고, 선생님 앞에서 없는 이야기도 지어내내. ’ 하며 늘 기분좋은 실랑이를 하시던 분들이다. 하지만 얼마전부터 이 환자에게 변화가 감지되었다. 혈당 기록 수첩을 보니 혈당이 많이 올라있는 상태라 간식 많이 드셨냐고 물었더니, 본인은 절대안그랬다고 하고, 할머니는 귀가 어두우신 할아버지 몰래 내게 속삭인다. ‘혈당이 너무 높다며 밤새 환자가 계속 사탕을 먹었어요. 혈당이 높은데 사탕 먹으면 안된다고 말려도 소용없어요. ’ 그러다가 급기야 그 순한 양같던 할아버지가 할머니를 무섭게 노려보며 ‘사탕 안먹었어! ‘하고 버럭 소리를 질러댄다. 할머니는 어느정도 예상하고 있었다는 듯 체념한 표정이다.

오랜기간 보던 환자들의 변화를 보는 건 참 가슴 먹먹한 일이다. 할머니께 아무래도 ‘인지기능에장애가 생긴 것 같다’ 라고 최대한 조심스럽게 설명을 하며 신경과 진료를 요청드렸고, 얼마전 치매판정을 받으시고, 후에 자녀들이 와서 알려주기를 요양병원으로 모셨다고 한다.늘 이렇게 환자들과도 만남과 헤어짐도 있듯, 이제 Medical History 로 진행하던 이 연재도 스테로이드의 역사, 그 두번째 이야기로 끝으로 인사를 드리고자 합니다.

앞서 이야기에서처럼 1935년에 이르러 미국의 Edward Calvin Kendall(1886-1972), 스위스의 Tadeus Reichstein(1897-1996)에 의해 부신피질 추출액에서 dehydrocortisone (compound E) 을 발견하였지만 당시만해도 정확한 작용은 알지못한 채 동물실험에서의 Addison’s disease에 어느 정도의 생리적인 효과를 나타낸다는 정도였으나 생산 가능한 양이 너무 적고 고가여서 임상적용에 어려움이 있었다. Cortisone의 최초의 상업적인 생산은 1949년 Merck & Co에 의해 이루어졌지만 여전히 지나치게 고가인 이 물질을 널리 상업화 시키기에는 임상적 효과에 대한 근거가 빈약하여 Merck 회사로서도 고민인 나날들이었다.

이런 지지부진한 상황에서 실험실 안의 dehydrocortisone (compound E) 를 임상의 무대로 끌고나간 인물이 있었는데, 그는 Philip Showalter Hench (1896-1965)로 카리스마 넘치는 열정적인 성격이었으나, 심각한 구개열로 인해 그의 발음은 매우 이해 하기 힘들었다 한다. 아마도 그러한 이유에서인지 처음에는 환자들과의 의사소통이 비교적 덜 중요한 분야인 병리학을 택하였지만, 1922년 운명의 이끌림으로 임상가로 전향하였고 1928년 Mayo Clinic의 류마티스과의 수장이 되었다.하지만 초기의 류마티스 관절염에 대한 이해는 정확하지 않았으며 (대부분의 급성 관절질환은 감염성으로 생각되어졌었다!) Mayo Clinic에서 가장 취약한 분야가 류마티스 분과로 여겨졌었던초라한 시작이었다. 1929년 어느날 65세 의사의 관절염이 황달에 걸리자 이후 관절염이 한참동안관해를 유지하는 경우를 보게 되었고, 이후 비슷한 수차례의 증례를 만나면서 황달 이외에도 임신, 감염성 질환, 수술후 상태 등에 의해 일시적으로 관절염이 관해 되는 것을 관찰하였다. 이후 그는 내인성 물질인 ‘Substance X’가 이러한 관해의 원인이 될 것이라고 가정하고 이 물질을 찾기 위해 사람 혹은 소의 담즙산염을 주입하기도 하고 황달환자의 혈액을 수혈하기도 하는 등 다양한 시도를 하였으나 모두 실패로 돌아갔다. 이후 수술 후의 신체 상태가 부신의 반응을 일으키며, Addison’s disease의 피로감이 류마티스 관절염의 그것과 유사하다는 것이 알려지면서 Hench는 Substance X의 출처로서 부신을 고려하게 되고, 부신추출물을 연구하던 Mayo Clinic의 생화학 교수였던 Edward Kendall과 협업하게 된다. 이들은 Merck 회사로부터 5g의 dehydrocortisone 를 제공받아 Mayo clinic의 실험실에서 정제한 후 주사제로 만들어 역사적 임상실험을 시행하게 된다. 1948년 5년간 기존의 그 어떤 류마티스 관절염 치료제에 반응하지 않는 심각한 관절염으로 휠체어 신세를 지고 있던 29세의 여성에게 처음으로 주사되었고, 이후 그 환자는 걸어서 퇴원하였으며 이후 15명의 다른 환자에게서도 동일하게 좋은 결과를 확인하였다. 1949년 4월 Hench가 이 극적인 치료 전과 후의 결과를 공식적으로 발표하자 기립박수가 이어졌으며 이후 1950년 부신피질 호르몬의 구조 및 생물학적인 효과에 대한 발견으로 Hench 와 Kendall 및 Reichstein은 노벨상을 공동 수상하게 된다. 이 열정적인 Hench 라는 의사에 의해 여러 과학자들에 의해 발견되었던, 부신피질 호르몬이 치료제로서 사용 될 수 있었으며 이러한 임상의로서의 자세는 오늘날의 우리들에게도 치료 및 진단에 관한 다양한 영역의 통합이 매우 중요함을 배우게 해준다. 하지만 말년의 그는 이전에 그의 발견에 대해 취했던 열린 자세를 잃어버리고, dehydrocortisone 이 류마티스 관절염의 궁극적인 치료제가 아니며 심각한 부작용을 동반한다는 사실을 받아들이기 어려워했으며, 그 부작용이필연적인 것이 아니라 환자의 요구량을 적절히 조절하지 못하여 생긴 결과라고 고집을 굽히지 않았다. 이후 그는 교우하던 많은 동료들을 잃고, 심각한 스트레스와 당뇨병을 얻게 되어 69세 Jamaica로의 여행 중 폐렴으로 사망하였는데 그 빛나는 명성과 열정에 걸맞지 않는 쓸쓸한 죽음이었다.

그의 열정에 탄복하며 50-60여년전 비교적 근세의 그의 발자취를 되짚어가던 필자도 그 쓸쓸한죽음이 오늘 나온 조간신문의 한 면에서 본 것처럼 안타깝게 느껴졌는데, 아직까지는 열심히 노력하면 그 노력에 걸맞는 보상을 받고서 ‘행복하게 오래오래 잘 살았답니다. ‘ 식의 유치한 결말을가장 좋아하는 필자이기 때문인 듯하다.이로써 스테로이드의 역사, 그 두번째 이야기를 끝으로 Medical History 를 마칩니다.

감사합니다.

(Left) Philip Showalter Hench, (Right) Hench’s team at the Mayo Clinic

인사말 : 송영기 이사장 (2015-2016)

 

송영기 신임 이사장

존경하는 대한내분비학회 회원 여러분

내분비학이 하나의 세부 전문과목으로 독립된 인정을 받아 자리를 확고히 하며 대한내분비학회가 창립된 지 33년이 지나 이제 성년이 된 내분비학회는 연관된 모든 학회의 모학회로서 굳건히 자리를 잡아가고 있습니다. 현대의학의 눈부신 발전은 특히 각종 영상진단법의 발전과 궤도를 같이 하여 모든 내과적인 질환이 기능적인 측면 보다 형태적인 이상을 먼저 찾게 되는 그러한 실정임에도 내분비질환의 경우 호르몬의 특성상 오랜 시간에 걸쳐 전신적으로 나타나는 미묘한 이상을 일찍 감지하여 그 과정을 추론하는 사고의 흐름을 중시하는 학문적인 매력을 가지고 있습니다. 이러한 내분비 질환 자체의 성격상 전문가에 의한 진단과 장기간의 관리가 중요한 것은 말할 것도 없으며 사소한 변화를 일찍 감지하기 위하여 전문가에 대한 수요가 증가될 것은 말할 것도 없습니다. 따라서 앞으로도 내분비질환에 전문적인 식견을 지닌 전문가에 대한 수요는 계속 늘어날 것으로 추정됩니다.

지금까지 내분비학회의 질적 또 양적인 발전을 위하여 여러 스승님들과 선배님들께서 노력하여 주셨습니다. 특히 전임 이사장이신 강무일 교수께서는 학회의 국제화를 위하여 혼신의 힘을 기울이셨습니다. 그 덕분에 오늘날 대한내분비학회에서 주관하는 국제내분비학회는 아시아 지역의 유수한 학회로 발돋움하고 있습니다. 앞으로 이 학회가 지역을 선도하는 모임의 장이 되어 인근 지역의 내분비학자들이 자발적으로 모여 새로운 지식을 교환하고 서로 협력할 수 있는 기회가 되어 나가도록 힘을 기울일 것입니다. 또한 대한내분비학회의 공식 학술지인 Endocrinology and Metabolism은 PubMed Central에 등재된 이후 그 영향력이 점차 증대되고 있으며 아마도 가까운 시일내에 SCIE에 진입이 가능할 것으로 기대하고 있습니다. 역시 우리 학술지에는 여러 나라에서 자발적인 투고가 모이면서 최소한 지역을 뛰어넘는 수준급의 학술지가 되도록 노력할 것입니다. 이러한 모든 것들은 집행부의 지도력과 한 마음이 되어 함께한 회원 여러분들의 덕분입니다.

대한내분비학회는 앞으로도 회원 여러분들을 위하여 모든 노력을 할 것입니다. 국제화를 통하여 회원 여러분들의 학문적인 능력이 배가되도록 모든 힘을 기울이겠습니다. 그러나 한편으로는 국제화의 이름으로 소외되는 회원이 없도록 모든 회원들과의 소통에도 힘쓸 것입니다. 그래서 회원 여러분들의 다양한 요구에 부응하도록 할 것입니다. 이런 모든 것은 회원 여러분들의 자발적인 참여와 협력이 없이는 어려운 일입니다. 따라서 지금까지 우리들을 지도하여 주신 스승님들과 학회를 이끌어주신 선배들을 비롯한 모든 회원 여러분들의 의견을 반영할 수 있는 학회가 되고자 노력할 것입니다. 그리고 이에 상응하는 회원 여러분의 적극적인 참여를 부탁 드립니다.

회원 여러분들의 앞날에 무궁한 영광과 발전이 있기를 바라면서 많은 관심과 적극적인 참여를 부탁 드립니다.

인사말 : 김경래 회장


김경래  회장

존경하는 회원 여러분 안녕하십니까?

저는 2015년 한해동안 오랜 역사와 전통을 가진 대한내분비학회의 회장이란 중책을 맡게 되어 막중한 책임감과 사명감을 통감하고 있습니다.

1982년에 창립된 대한내분비학회는 적극적인 학회 활동을 통해, 신경내분비, 갑상선, 당뇨, 부신, 생식, 비만, 지질, 및 골대사 등 다양한 분야가 유기적으로 융합되어 국내의 대표적인 내분비 전문학회로 자리매김하며, 지난 30 여년동안 괄목할만한 성장을 이루어 왔습니다. 또한, 2013년부터는 춘계학술대회를 국제학술대회로 개최하고, 공식 학회지를 영문화하는 등 국제적인 학술단체로서의 면모도 갖추어 가고 있습니다. 이를 위하여 혼신의 노력을 다하시고 학회를 이끌어 오신 초대 민헌기회장님을 비롯한 역대 회장님과 이사장님, 각 위원회 위원장님 및 임원진, 그리고 회원 여러분께 깊은 감사를 드립니다.

저는 본 학회의 회장으로 대한내분비학회의 전통을 계승, 발전시켜, 학회를 통한 학술적인 연구와 교류가 더욱 활성화되도록 하며, 국제적인 학술 단체로서의 위상을 높여가겠습니다. 또한 학문적 발전과 더불어 학회의 지평을 넓히며, 나아가 전 인류의 건강 증진에도 기여될 수 있는 학회가 되도록 최선을 다 하겠습니다.

회원 여러분의 따뜻한 이해와 관심, 그리고 적극적인 참여를 부탁드리며, 하시는 일마다 형통하며 큰 성취를 이루어나가시기를 기원합니다.

감사합니다.

임기를 마치면 : 강무일 전임 이사장

강무일 전임 이사장

항상 대한내분비학회의 발전을 위해 노력해 주시는 존경하는 회원 분들께 깊은 감사드립니다.

부푼 기대를 갖고 맞이했던 청마의 해가 다 지나가고 바야흐로 을미년 청양의 해가 저희들을 기다리고 있습니다. 지난 한 해를 회고해 보면 정말 나라 안팎으로 너무나도 많은 사건들로 인해 대부분의 국민들이 너무 힘들었던 것 같습니다. 그러나 저희 내분비학회는 어려웠던 외부 여건에도 불구하고 모든 회원 및 임원들의 희생적인 노력에 힘입어 비교적 괄목할 만한 성장을 하였다고 평가하고 싶습니다.

제가 2013년 1월부터 학회 이사장으로 임기를 시작하면서 가장 관심을 갖고 추진한 사업으로는 첫째, 강원, 충청, 호남, 대구 경북 및 부울경 지회 회원들과 함께 신경내분비, 갑상선, 대사성골질환 연구회 회원들과 더욱 활발한 임상 및 연구 교류를 통하여 학회 회원들 간의 관계성 회복에 많은 노력을 하며 둘째, 대한내분비학회 학술지인 EnM 을 가능한 빠른 기간 내에 국제화하여 학회의 위상을 높이며 셋째, 최근 의료 환경의 많은 변화로 볼 때 발전을 향한 탈출구는 학회의 세계화라고 생각하여 대한내분비학회를 국제화하는 것이었습니다.

이제 2년 동안의 임기를 마치면서 회고해 볼 때, 2014년 4월에는 튀니지 내분비학회와 2014년 11월에는 중국내분비학회와 MOU를 체결하였으며, 연구회로는 부신-내분비고혈압연구회가 새롭게 창립되어 2014년 추계 학연산심포지움에서 창립 심포지움을 가진 바 있고, 제주 지회가 2014년 11월 새롭게 창립되어 대한내분비학회의 위상이 더욱 높아지게 되었습니다.

학술지의 국제화는 김경진 전임 회장님과 이원영 간행이사를 비롯한 간행위원들의 헌신적인 노력 덕분에 EnM이 2013년 8년 23일 처음으로 PMC 에 등재되었고, 2014년 8월 25일 부터는 미리 Epub ahead로 열람이 가능해져 비로소 SCIE로 진입하기 위한 첫 관문을 통과하였습니다. 또한 촉박한 일정과 어려운 외부 여건에도 불구하고 송영기 국제협력이사와 유순집 학술이사 및 오기원 정보이사를 비롯한 모든 위원들의 노력으로 저희가 독자적으로 SICEM(Seoul International Congress of Endocrinology and Metabolism) 2013(15 개국 참가)을 비교적 빠른 기간 내에 개최하였으며, SICEM 2014(18 개국 참가)는 미국 내분비학회의 ENDO highlight 프로그램과 함께 진행함으로서 더욱 성황리에 마칠 수 있었습니다.

“학회를 발전시키지 않으면 안된다”라는 절박한 심정에 무조건 꿈만 가지고 시작하였지만, “꿈은 이루어진다” 라는 확신과 자신감을 심어주신 주님께 감사를 드리며 아울러 한 분 한 분 열거하지 않았지만 그동안 서로 한마음이 되어 동거동락하였던 모든 임원 여러분들께도 무한한 감사를 드립니다. 또한 학회의 살림과 운영체계를 규정에 의거하여 깔끔하게 정리해준 백기현 총무이사께도 큰 치하를 하고 싶습니다.

내년에도 역시 의료계의 환경이 더욱 어려울 것으로 예상되지만 송영기 차기 이사장님의 탁월한 리더쉽과 국제감각 및 임원들과의 팀웍으로 더욱 발전할 수 있을 것으로 확신합니다.

존경하는 대한내분비학회 모든 회원분들께 자비로우신 주님의 은총과 축복이 늘 함께하며 앞날에 무한한 발전과 영광이 있기를 기원합니다.

감사합니다.

임기를 마치며 : 박성우 전임회장

박성우 전임 회장

모든 내분비학회 회원님들께 새해에도 가족과 더불어 건강과 행복이 깃들기를 기원 합니다. 동시에 회원님들의 기대에 부응하는 회장직을 수행하지 못해서 지면을 빌어 깊은 사과를 드립니다.

일년 전 내분비학회 총회자리에서 취임 인사를 드릴 때만해도 무언가 학회발전에 도움이 될 만한 일을 해야겠구나 하고 생각했지만 막상 지나고 보니 그저 시간만 보내지 않았나 하는 후회가 듭니다. 제가 내분비학회에 처음 발 디딘 지는 햇수로 어언 30년 이상이나 되었습니다. 그 때와 비교 하면 내분비학회는 엄청난 발전을 거듭해서 국내의 분과 학회 차원을 넘어서 세계적으로 명성이 빛나는 학회로 발전 했습니다. 이러한 성공은 모두 내분비학회를 설립하신 원로선생님과 지나간 학회 임원진들이 내분비학회회원들을 잘 이끌어 주시고 회원들이 노력을 아끼지 않고 적극적으로 학회활동에 참석하신 결과 입니다.

제가 의사로서 첫발을 내디딜 때 내분비학을 공부 하고 이 분야의 진료와 연구를 통해 질병 퇴치와 인류의 건강에 조금이나마 이바지할 것을 다짐하고 시작 하였지만 막상 현실에서는 갖은 핑계를 대면서 자기발전에 발전에 소홀 했습니다. 그러나 이제 짧은 1년 이지만 연수강좌를 비롯하여 춘 추계 내분비학회, 마스터코스 , SICEM , 아세아 오세아니아 내분비학회 등 많은 학회활동에 에 참가하여 여러분들과 분들과 교류하고 공부 하는 기회를 가지면서 지난 수 십 년 동안의 게으름을 조금이나마 바로잡을 기회를 가지게 된 것은 너무나 소중한 경험이었습니다.

앞으로 남은 시간 동안 훌륭한 내분비의사와 학자를 양성 하기 위해 더움 열심히 학회활동에 참여하는 것이 회원 님들이 지난 일년간 제게 베풀어 주신 성원에 조금이나마 보답하는 길이라고 믿고 더욱 정진 하고자 합니다.

끝으로 지난 1년간 무사히 임기를 마치도록 저를 격려해주시고 도움을 아끼지 않으신 강무일 이사장님, 백기현 총무님, 송영기 금번 이사장님을 비롯한 임원진들과, 사무국 직원 여러분들께 깊은 감사를 드립니다