당뇨병의 주사 치료제 ; 일슐린과 GLP-1 유도체

 

이재혁(서남의대 명지병원 내분비내과)

최근 새로운 계열의 여러 경구 혈당 강하제들이 개발 소개되고 있으나, 경구약만으로는 혈당 조절의 한계가 아직은 있으며 당뇨병 환자들이 늘어나고 다양한 형태를 보임에 따라 인슐린을 포함한 주사치료제를 필요로 하는 당뇨병 환자들은 늘어날 것이다. 최근 국내에 새로이 출시된 인슐린 및 GLP-1을 중심으로 주사제형의 치료제를 소개하고자 한다.

인슐린

인슐린은 여전히 가장 강력한 효과를 가진 혈당 강하제이다. 1921년 반팅과 베스트가 개 췌장에서 인슐린을 추출한 후 1922년부터 상용화가 되어 많은 당뇨병 환자들의 생명을 구했다. 1936년 Haegedorn은 작용시간을 연장시킨 NPH인슐린을 개발하였고, 이후 1980년 사람 인슐린이 개발, 보급되면서 인슐린의 사용량이 급속히 증가 하였으며, 1990년대 이후 여러 종류의 인슐린 동족체들이 개발되어 사용되고 있으며, 초속효성 인슐린이 개발되면서 식후 혈당강하와 야간 저혈당 발생에 있어 개선 효과를 보였으며, 2000년대 들어 글라진(glargine)과 디터미어(detemir) 같은 지속형 인슐린(long acting insulin)이 개발됨으로써 야간 저혈당 발생의 감소와 함께 중간형 인슐린에 비해 혈당을 안정적으로 유지할 수 있게 되었다. 또한 인슐린 주사를 용이하게 할 수 있도록 중간형 및 속효성 인슐린이 다양한 비율로 혼합 조제된 인슐린이 소개되었으며 이를 담는 용기도 개발되어 펜형 인슐린 주사 및 다양한 인슐린 펌프들이 널리 사용되고 있다.

현재 국내에서 사용 가능한 인슐린 제형은 아래 표와 같으며 2015년부터 두 가지 새로운 제형의 기저 인슐린인 Insulin Glargine U300(Toujeo® 투제오)와 Insulin degludec(Tresiba® 트레시바)이 국내에서 사용 가능하게 되었다.

인슐린의 종류(상품명) 작용시작 최고작용 작용시간
식전 인슐린
· 속효성 인슐린 유사체(투명)
인슐린 아스파르트(NovoRapid) 1-1.5 시간 3-5시간
인슐린 리스프로(Humalog) 10-15분 1-2시간 3.5-4.75시간
인슐린 글루리진(Apidra) 1-1.5시간 3-5시간
· 속효성 인슐린(투명)
휴물린R 30분 2-3시간 6.5시간
기저 인슐린
· 중간형 인슐린 휴물린 N(혼탁) 1-3시간 5-8시간 18 시간까지
· 장시간형 기저 인슐린(투명)
인슐린 디터머(Levemir) 90분 없음 24시간
인슐린 글라르진(Lantus) 24시간
인슐린 디글루덱(Tresiba) 60-90분 42시간 이상
인슐린 글라-300(Toujeo) 6시간 36시간 이상
혼합형 인슐린 바이알 또는 펜형 인슐린 안에
고정 비율의 인슐린이 섞여 있는 형태
(속효성 인슐린 또는 속효성 인슐린 유사체와
중간형 인슐린이 혼합상태)
· NPH 70/30
휴물린 70/30, 믹스타드 70/30
· 인슐린유사체 혼합형
노보믹스 70/30, 50/50
휴마로그 믹스 75/25, 50/50
  1. 글라진 U300 (Glargine U300, Toujeo®; 투제오)

글라진 U300 (투제오 [Toujeo]; Sanofi, Paris, France)은 란투스의 농축형으로 개발되어, 2015년 미국 Food and Drug Administration(FDA) 와 유럽연합 European Medicine Agency(EMA)에서 시판허가를 받았고, 국내도 최근 시판이 허가되었다. U300은 이전에 사용되던 란투스가 밀리리터(mL) 당100 단위(unit)의 인슐린을 포함하는 데 비해 밀리리터당 300 단위의 고농축 인슐린을 포함하고 있다. U300은 란투스에 비해 긴 반감기 및 작용시간(36시간)을 가지고 있어 투여 시간이 24±3시간으로 유연해져 환자들의 편의성이 개선되었으며, 기저 인슐린으로서 더 안정적이고 지속적인 혈당강하 효과를 나타냈다. 549명의 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 Edition 연구에서 U300은 란투스와 혈당강하 효과 및 저혈당 유발 빈도에서 유의한 차이가 없었으나 U300 사용군에서 야간 저혈당 발생이 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 제2형 당뇨병의 경우 U300은 란투스에 비해 지속적인 혈당유지 효과, 야간 저혈당, 저혈당의 발생 및 체중 증가에 있어 유의한 이점이 있는 것으로 보고되었다.

  1. 데글루덱(Degludec, Tresiba®(트레시바), NovoNordisk)

기저인슐린 ‘데글루덱(트레시바[Tresiba®]; NovoNordisk, Bagsværd, Denmark)’은 유럽, 일본에서 먼저 판매되기 시작하였으며 최근 국내 판매 중인 인슐린이다. 이어 2015년 9월 데글루덱, 데글루덱과 아스파르트(aspart) 혼합형인슐린(70/30, 라이조덱[Ryzodeg®];Novo Nordisk)이 USA FDA승인을 받았다. 데글루덱은 페놀(phenol)과 아연(zinc)를 포함하여 dihexamer 형태의 안정된 상태로 있게 되며 피하주사 후 페놀이 빠르게 분해되어 multi-hexamer 형태로 주입부위에 남게 된다. 이후 아연이 서서히 제거되면서 dimer나 monomer 형태로 분해되어 흡수되며 이런 monomer들의 배출단계가 데글루덱 흡수의 속도 결정단계(rate-limiting step)로 여겨진다. 피하주사 후 반감기는 약 25시간이며 작용 지속시간도 42시간으로 길다는 장점을 가지고 있다.

데글루덱은 3상 임상연구인 BEGIN 연구에서 그 효과를 입증하였다. 제1형 당뇨병 환자에서 대표적인 기저 인슐린인 글라진과 비교해 비슷한 공복혈당 및 당화혈색소 감소효과를 보였으며, 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서도 인슐린 투여경험이 없는 환자나 인슐린 사용경험이 있는 환자에서 모두 글라진과 비슷한 혈당강하 효과를 나타냈다. 제1형과 제2형 당뇨병 환자에 서 긴 반감기로 인해 하루 중 일정한 시간에 투여하지 않아도 일정한 시간에 투여하는 것과 비슷한 혈당강하 효과를 보여 일중 투여 시간이 더 자유롭다는 장점을 보였다. 제1형 당뇨병의 경우 글라진과 비교해 야간저혈당의 발생이 감소하였으며, 제2형 당뇨병에서는 9%의 저혈당 감소와 26%의 야간저혈당 감소 효과가 유의하게 나타났다.

데글루덱과 아스파르트 혼합제인 라이조덱은 70%의 데글루덱과 30%의 아스파르트 혼합제로 하루 1회 내지 2회 투여할 수 있으며 일 2회 투여법의 경우 혼합형인슐린 2회 투여에 비해 혈당강하 효과는 우수하고 저혈당 위험은 유의하게 낮은 것으로 보고되었다.

  1. 향후 출시 예정 새로운 인슐린 주사제제

새로운 기저 인슐린으로 페길레이티드 리스프로(PEGylated lispro, PEGlispro)이 개발 중이다. 이는 초속효성 인슐린인 휴마로그의 주성분인 인슐린 리스프로(insulin lispro)의 lysine B28부위에 단백질과 결합하는 비독성 중성폴리에테르인 폴리에틸렌 글라이콜 (polyethylene glycol, PEG)이 결합하는 페길레이션(PEGylation)을 통해 만들어지며, 페길레이션된 단백질은 그 크기가 커져 사구체에서 잘 여과되지 않아 반감기가 증가하게 된다. 3상 임상시험 중으로(IMAGINE연구) 인슐린 글라진에 비해 당화혈색소 감소효과가 크고 야간 저혈당 발생률이 낮은 것으로 알려졌으며, 1상 임상시험에서 반감기는 24~48시간으로 측정되었고 작용 지속시간은 36시간 이상 지속되는 것으로 보고되었다. 그 외 초속효성 인슐린으로 인슐린 PH-20, 린제타(Linjeta®), Fast-acting insulin aspart(FIAsp) 등이 있다.

GLP-1 유사체

제2형 당뇨병 환자의 저하된 인크레틴 반응이 식후 인슐린 반응의 변화의 최대 60%까지 설명 가능하다고 알려진 가운데, 글루카곤양펩티드-1 유사체(GLP-1 analogues)는 사람의 주요 인크레틴인 글루카곤양펩티드-1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1)이 dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)에 의해 분해되는 것을 막기 위한 치료제이다. 글루카곤양펩티드-1 유사체는 크게 두 가지로, 제일 먼저 인간 글루카곤양펩티드-1과 약 53%의 상동성 (homology)을 가지며 DPP-4의 분해에 저항성을 가지는 아메리카 독도마뱀(Gila monster)의 타액에서 유래한 exendin-4를 기반으로 개발된 Exenatide, Exenatide LAR (long acting release) 및 Lixisenatide가 있고, 또 하나 인간 글루카곤양펩티드-1를 기반으로 합성된 Liraglutide 및 Albiglutide로 나눌 수 있다. 현재 국내에서는 Exenatide, Lixisenatide, Liraglutide, 등이 사용 가능하다.

1.Exenatide (Byetta® (바이에타), AstraZeneca)

합성 exendin-4 유사체로서 2005년 4월에 미국 FDA에서, 그리고 2006년 11월에 EU에서 각각 제2형 당뇨병치료약제로 승인되었다. 피하주사 후 반감기는 대략 2.4시간으로 초회용량은 5 mcg을 1일 2회 주사한 후 1개월 후 10 mcg 1일 2회로 증량한다. 신장으로 배설 되며 당화혈색소 감소효과는 대략 0.8~1.1% (공복혈당 15~25 m g/d L, 식후혈당 15~30 m g/d L 감소) 정도이다. 체중감소는 30주에 약 1.0~2.5 kg, 52주에 약 3~6 k g 정도이다. 구역, 구토가 가장 흔한 부작용으로 약 7~15% 정도가 치료를 중단하게 된다.

  1. Lixisenatide(Lyxumia®(릭슈미아), Sanofi)

Exendin-4 구조를 기반으로 C 말단부위를 변형시킴으로써 DPP-4 분해에 저항성을 가지며 인간 글루카곤양 펩티드-1보다 4배 정도 강하다. GetGoal-S 연구에서의 당화혈색소 강하능은 약 0.74%였으며 유의한 체중 감소도 동반되었으나 약 22%의 환자에서 경미한 구역 증상이 나타났다. 치료용량은 1일 1회 20 mcg에서 가장 좋은 효능-내약성을 나타내었다. 또한 2015년 발표된 ELIXA 연구결과에 의하면 릭슈미아는 심혈관 안전성 프로파일 면에서 위약과 동등한 수준인 것으로 나타났다.

  1. Liraglutide(Vyctoza®(빅토자), Novo Nordisk)

아실화(acylation)시킨 글루카곤양펩티드-1 유사체로서 피하주사 후 중합체로 결합되어 흡수가 지연되면서 1일 1회 주사가 가능하다. 글루카곤양펩티드-1과 97%의 상동성을 가지며 혈중 반감기는 9~14시간이다. 초회 용량은 0.6 mg으로 시작하며 매주 증량하여 최대 1.8 mg까지 사용한다. 신장으로 배설되지 않고 중등도 이상의 간기능 장애 시 배설에 영향을 받을 수 있다. 평균 당화혈색소 강하능은 -1.6%, 30주에 최대 2.5 kg의 체중감소가 발생한다. 구역, 구토가 흔한 부작용으로 대략 8%의 환자가 치료를 중단한다. 2016년 미국당뇨병학회에서 발표된 LEADER 연구에서 심혈관 사망위험을 위약대비 22% 감소시켜 심혈관 안정성을 입증하였다. 하지만, 급성 심부전 환자를 대상으로 한 FIGHT 연구에서 위약대비 심부전으로 인한 입원율 및 사망율은 유의하게 개선시키지 못했다.

  1. Dulaglutide(Trulicity® (트루리시티), Lily)

둘라글루타이드 역시 1주 1회 용법으로 개발되었으며 약 -1.28~-1.52%의 당화혈색소 강하효과와 함께 1.4~2.51 kg 정도의 체중감소를 보인다. 구역, 설사 및 복부팽만 등이 가장 흔한 부작용이다. 2013년 미국당뇨병학회에서 공개된 AWARD-1연구에서 26주 후 A1c가 둘라글루타이드 1.5mg군은 1.51%, 0.75mg군은 1.3%, 위약군은 0.46% 감소한 것으로 나타났고, 52주째 평가에서도 둘라글루타이드군은 각각 1.36%, 1.07% 감소했다. 체중감소는 둘라글루타이드 1.5mg군에서 26주째 각각 1.3kg, 52주째 1.01kg, 감소했고, 둘라글루타이드 0.75mg군은 각각 0.2kg, 0.54kg 늘었다. 저혈당 발생률은 위약군보다는 높았지만, 엑세나타이드보다는 현격하게 낮았다. AWARD-3 연구 결과, 26주째 A1C이 둘라글루타이드 1.5mg군은 0.78%, 0.75mg군은 0.71% 감소했고, 52주째 평가에서는 각각 0.7%, 0.55% 감소했다. 저혈당 발생률은 각각 6.3%, 5.9%였다.

  1. 향후 국내 출시될 GLP-1유사체

Exenatide long-acting release(LAR)
약물분자를 poly-D, L-lactide-co-glycolide라는 생분해성(biodegradable) 의료용 중합체에 미립자방식으로 결합시킴으로써 피하주사 후 서서히 흡수되도록 개발되었다. 2011년에 EMA에서 승인되어 최초의 1주 1회 당뇨치료용 주사제로 기록되었으며 혈중 반감기 4일로서 1주 2 mg 투여한다.

Albiglutide (알비글루타이드, Eperzan®(에퍼잔), GSK)
글루카곤양펩티드-1 이합체에 인간재조합 알부민을 결합시켜 개발된 약제로서 평균 당화혈색소 강하능은 1주 1회 15 mg 용량에서 -0.58%, 1주 1회 30 mg에서 -0.57%, 그리고 2주 1회 50 mg가 -0.63%였다. 흔한 부작용으로는 구역(11.8~54.3%), 구토(0.41~2%) 등이다.

Semaglutide (세마글루타이드, Novo Nordisk)
임상 초기 약물로 2012년 유럽당뇨병학회에서 그 성적이 발표된 바 있다. 연구 결과, 세마글루타이드 1.6mg 1주 1회 투여군의 A1C 감소 효과는 리라글루타이드 1.2mg 및 1.8mg 투여군에 비해 높게 나타났으며, 위약군에 비해 세마글루타이드 투여군에서 3.6kg의 추가적인 체중 감소 효과와 낮은 이상반응 발생률을 보였다. 세마글루타이드의 심혈관 합병증 개선효과를 관찰한 연구인 SUSTAIN-6에서 위약 대비 심혈관질환 위험을 26% 가량 낮추는 것으로 보고하였다.

Reference
1. 전현지. 권혁상, 글루카곤양펩티드-1 (GLP-1) 유사체의 임상효과, J Korean Diabetes. 2013 Sep;14(3):125-127.
2. Tae-Seok Lim and Seung-Hyun Ko. Clinical Use of New Insulins and New Insulin Delivery Systems, J Korean Diabetes. 2015 Dec;16(4):242-251.
3. 대한당뇨병학회. 당뇨병학. 제4판:고려의학;2011.
4. 대한내분비학회. 내분비대사학. 제2판:군자출판사;2011.