내분비 우연종

류옥현 (한림의대)

최근 영상의학 기술의 발전과 영상검사의 증가로 인해 검사의 시행목적과 관련 없는 내분비기관에서 발견되는 종괴(endocrine incidentaloma)의 빈도가 증가하고 있다. 내분비우연종 가운데, 뇌하수체, 갑상선, 부신에서 발견되는 우연종은 빈도도 높고, 기능이상이나 악성종양과의 감별이 필요하기때문에 중요하다.

내분비우연종에 관한 권고안을 간략히 고찰하고자 한다.

I. 뇌하수체우연종

뇌하수체질환을 의심할 만한 증상이나 징후(시력 소실, 기능이상 등)가 없는 상태에서 시행한 영상검사(CT, MRI)에 의해 발견된 병변을 뇌하수체 우연종(pituitary incidentaloma)이라 한다. 1 cm 미만을 미세선종(microincidentaloma), 1 cm 이상을 거대선종(macroincidentaloma)으로 분류한다. 뇌하수체 선종이 90% 가량이며, 낭성병변(cystic lesion)으로 두개인두종(craniopharyngioma), 라트케틈새주머니(Rathke’s cleft cyst)가 있다. 일부 부검연구에서 유병률이 10.6%까지 높게 보고되나, 임상적으로 의미 있는 우연종은 전체 인구의 0.1% 미만에서 발견된다. 대부분은 비기능성 선종이다.

기능평가
모든 뇌하수체우연종 환자에게 뇌하수체 기능저하나 호르몬 분비과잉 여부에 관한 병력청취와 신체진찰을 시행해야 한다. 이상소견이 있다면 이에 적절한 내분비기능을 평가 한다. 증상이 없는 경우에도 프로락틴(prolactin), 성장호르몬(Insulin-like growth factor 1, IGF-1)의 과잉분비를 평가할 수 있다. 프로락틴 분비가 의심되는 거대선종(무월경, 유즙분비 여성, 장기간 성선기능저하증 남성)에서는 반드시 혈청을 희석시킨 후 프로락틴 검사를 시행해야 한다. 일부에서는 당류코르티코이드(glucocorticoid) 과잉여부를 평가하기 위해 혈장 ACTH(adrenocorticotropic hormone) 검사를 추가하기도 한다. 6 mm 이상의 우연종에서는 증상유무에 관계없이 free T4, 코티솔(cortisol), 남성호르몬(testosterone)을 측정하여 뇌하수체기능저하증 유무를 평가한다. 뇌하수체기능평가 시 TSH, LH, FSH, IGF-1 검사를 추가해서 시행할 수 있다. 우연종이 시신경이나 시신경교차(optic chiasm) 부위에 인접하는 경우 시야(visual field, VF) 검사를 시행해야 한다. 우연종이 CT에서 처음 발견된 경우 MRI를 시행하여 우연종의 특성과 병변의 범위를 명확히 해야 한다.

추적검사
수술적 제거의 대상이 아닌 뇌하수체 우연종은 추적검사를 시행한다. MRI 검사는 거대우연종의 경우 초기 검사 6개월 후, 미세우연종의 경우 1년 후 시행한다. 검사에서 크기변화가 없다면 이후 3년동안 거대우연종은 매년, 미세우연종은 1-2년 간격으로 검사한다. 이후 검사간격을 늘려서 추적한다. 우연종의 크기가 증가해 시신경이나 시신경교차 부위에 인접하거나 압박하는 경우 시야검사를 시행한다. 거대우연종은 초기 평가 6개월 후, 이후 매년 뇌하수체 기능저하증 발생여부를 평가하기 위해 호르몬 검사를 시행한다. 미세우연종은 임상증상이나 우연종의 크기변화가 없다면 일상적인 호르몬 추적검사는 시행하지 않는다. 그러나 6 mm 이상의 미세우연종에서 크기가 증가하는 경우 호르몬 추적 검사를 시행해 볼 수 있다(그림 1).

수술 적응증
다음의 경우 수술을 권고한다.
종괴로 인한 시야 결손
종양의 압박에 의한 시력 이상(안근마비, 신경학적 장애)
MRI 검사 결과 시신경이나 시신경교차 부위에 인접하거나 압박하는 병변
시력장애를 동반하는 뇌하수체 졸중(pituitary apoplexy)
프로락틴 이외의 호르몬을 분비하는 종양
이외의 경우에도 뇌하수체 우연종의 크기가 임상적으로 유의하게 증가하는 경우, 내분비기능의 결핍을 초래하거나 시신경 교차에 인접하는 경우, 두통이 지속되는 경우 수술을 고려해볼 수 있다.

[그림 1.]뇌하수체 우연종의 평가와 치료 [Adapted from J Clin Endocrinol Metab 96(3):894-904, 2011]
약물치료
뇌하수체우연종에 고프로락틴혈증과 이로 인한 증상이 동반되어 있는 경우 도파민 작용제(dopamine agonist)로 치료할 수 있다. 그러나 프로락틴종 이외의 우연종은 거의 반응하지 않는다. 도파민 작용제 치료 시 프로락틴 농도뿐만 아니라 종양의 크기에 대한 추적검사가 필수적이다.

II. 갑상선우연종

임상적으로 갑상선질환의 증상이 없거나 의심이 되지 않는 상황에서 시행한 영상검사나 갑상선과 관련 없는 수술 중에 발견된 갑상선 결절을 갑상선우연종(thyroid incidentaloma)이라 한다. 초음파뿐만 아니라, CT, MRI, PET-CT, 경동맥 초음파 검사 중에도 발견될 수 있다. 갑상선우연종의 10-15 %가량은 악성으로 진단되므로, 모든 우연종 환자에게 병력청취, 갑상선진찰, TSH 검사를 시행한다. CT, MRI, PET-CT 등 초음파 이외의 검사에서 진단된 경우 갑상선 초음파를 시행해야 한다. 1 cm 이상의 결절 혹은 이보다 작지만 초음파검사에서 이상소견이 있다면 미세침흡인세포검사를 시행하여 악성여부를 감별한다.

III. 부신우연종

부신질환을 의심할만한 증상이나 징후가 없는 환자에서 영상검사를 하던 중 우연히 발견된 1 cm 이상 크기의 종괴를 부신우연종(adrenal incidentaloma)이라 한다. 유병률은 부검자료 연구에서 대략 6%, 전산화단층촬영(computed tomography, CT) 연구에서 4% 가량으로 보고되고 있다. 연령에 따라 유병률이 증가하여, 30세 미만에서는 1% 미만이지만 70세 이상에서는 7%까지 증가한다.

임상적 평가
부신우연종은 이전에 발견되지 않았던 부신호르몬의 과잉 분비여부를 확인할 수 있는 기회를 제공한다. 고혈압, 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 비만 등 동반질환 여부를 확인하고, 저칼륨혈증, 근력감소, 혈압조절 여부, 남성호르몬 과잉여부(부신암, 선천성 부신증식증이 의심될 때)를 평가해야 한다. 또한 암의 과거력(폐암, 유방암, 신장암, 흑색종)과 최근 체중감소 여부도 확인한다.

부신영상
부신 전산화단층촬영(adrenal protocol CT)은 비조영 영상(unenhanced image), 조영제 투여 후 1분, 10분 혹은 15분 지연영상(delayed image)으로 구성된다. Adrenal CT로 양성과 악성의 감별에 필수요소인 종양의 크기(size), 비조영(unenhanced) 영상에서 감쇄 값(attenuation coefficient expressed as Hounsfield Unit, HU), 조영제 투여 후 조영제 소실율(percentage of washout, PW)을 확인할 수 있으며, 그 외에도 종양의 석회화, 궤사, 국소 침윤여부를 확인할 수 있다.
크기가 3 cm 미만인 경우 대부분 양성이며, 악성 종양은 크기가 대부분 6 cm 이상이다. 종괴가 4 cm 이상인 경우 크기가 클수록 악성의 가능성도 높아지므로, 4 cm 이상의 결절은 기능성 여부와 관계없이 영상에서 양성을 시사하는 전형적인 특징이 없다면 수술로 제거한다. 비조영 영상의 HU값은 부신종양의 지방함량에 의해 결정된다. 지방함량이 높은 종양은 HU 값이 매우 낮고, 양성일 가능성이 높다. 양성 종양 가운데 20-30%에서 지방함량이 낮을 수 있다. 이러한 종양의 경우 조영제 소실율(PW)을 이용하여 양성과 악성을 감별할 수 있다. 10분 혹은 15분 지연영상에서 조영제 소실율이 60% 이상(absolute PW, APW) 혹은 상대적 소실율이 40% 이상(relative PW, RPW)인 경우 양성 선종을 강력히 시사한다. 또한 종양의 크기 증가도 악성 예측인자로서 의미가 있다. 4 cm 미만의 결절에서 양성을 시사하는 전형적인 특징이 없는 경우(비조영 HU>10) 3-12개월 후 추적검사에서 0.8 cm 이상의 크기 증가가 있다면 수술적 치료를 고려할 수 있다.

APW=100X(EA-DA)/(EA-PA)
RPW=100X(EA-DA)/EA
DA: delayed contrast scan(protocol 10 or 15 minute delay), EA: contrast scan with 1 minute after contrast enhancement, PA: pre-contrast scan. All attenuation measurements are in HU.

기능 평가
부신우연종의 약 15%는 호르몬을 분비하는 기능성 종양이다. 모든 부신우연종 환자는 기능성 종양을 의심할 만한 증상이나 징후가 없어도 호르몬 과잉 분비여부에 대한 평가를 시행한다. 부신우연종 환자의 대략 5%는 쿠싱증후군의 전형적인 증상은 없지만 코티솔(cortisol)의 과잉 분비와 부신피질자극호르몬(adrenocorti-cotrophic hormone, ACTH) 억제 소견으로 불현성 쿠싱증후군(Subclinical Cushing’s syndrome, SCS)으로 진단된다. 불현성 쿠싱증후군의 선별을 위해 1 mg 덱사메타손 억제 검사, 24 시간 소변 유리(free) 코티솔 검사, 취침 전 혈장/타액 코티솔 검사(midnight plasma/salivary cortisol)를 시행해볼 수 있다. 일반적으로 억제된 ACTH 혈장 농도와 1 mg 데사메타손 억제검사 후 억제되지 않는 코티솔 농도(>1.8∼5ug/dl)로 진단한다. 그러나 억제되지 않는 코티솔 농도의 기준값(cutoff)에 대한 일치된 견해는 없다. 부신우연종 환자의 약 3% 가량은 갈색세포종으로 진단되며, 많게는 50% 가량에서 정상 혈압을 보인다. 따라서 모든 부신우연종 환자에게 혈장 혹은 소변 메타네프린(metanephrine) 검사를 시행해야 한다. 혈장 메타네프린 검사는 특이도와 검사편의성이 높아 일차검사로 선호되지만 실제 임상에서 혈장 메타네프린 검사를 시행하기 어렵기 때문에 24시간 소변 메타네프린 검사로 대체할 수 있다. 고혈압을 동반한 모든 부신우연종 환자는 저칼륨혈증이 없어도 원발성 알도스테론증(primary aldosteronism)에 대한 선별검사를 시행해야 한다. 고혈압이 동반된 부신우연종 환자에서 APA는 대략 1% 미만으로 보고된다. 선별검사로는 혈장 알도스테론/혈장 레닌활성도 비(aldosterone to renin ratio, ARR)를 권장한다. 항고혈압제를 복용하고 있는 경우에도 ARR을 선별검사로 사용할 수 있다. 그러나 알도스테론 수용체 차단제(spironolactone)를 사용하고 있는 경우 약제를 4주간 중단 후 선별검사를 시행한다. ARR이 20 이상이며, 알도스테론 값이 9 ng/dl 이상이면 확진 검사를 시행한다.

미세침 흡인검사
미체침 흡인검사는 암(폐암, 유방암, 신장암, 흑색종) 병력이 있거나, 전이의 징후가 없는 부신종양, 비조영 HU가 10 이상이며 APW가 60% 미만인 부신종양의 진단에 이용할 수 있다. 그러나 고혈압성 위기(hypertensive crisis)를 피하기위해 검사 전 갈색세포종을 배제해야 하며, 부신암이 의심되는 경우 악성 감별에 도움이 되지 않고, 검사로 인한 암세포 파급(needle track seeding) 우려도 있으므로 시행하지 않는다.

추적검사
부신우연종에서 호르몬 검사의 적절한 추적 기간은 알려져 있지 않다. 추적기간 중 비기능성 선종 가운데 많게는 20%까지 호르몬 과잉분비가 보고되고 있다. 특히 크기가 3 cm 이상의 종양의 경우 비기능성에서 기능성 종양으로 전환율이 높다. 따라서 3 cm 이상의 비기능성 선종은 최대 5년간 매년 호르몬 검사를 시행한다. 비기능성 부신종양에서 영상검사의 적절한 추적기간에 대해서도 알려져 있지 않다. 비조영 HU가 10 이하인 경우 6-12개월 후 1회 검사를 시행해 볼 수 있으며, 크기는 4 cm 미만이지만 비조영 HU가 10을 초과한 경우 3-6개월 후 1회 검사하고, 이후 2년 간 매년 검사한다(그림 2).

[그림 2.] 부신우연종 환자의 평가와 치료를 위한 알고리듬[Adapted from J Clin Endocrinol Metab 96(7): 2004-2015, 2011]
참고문헌

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